对来自ALF患者的转录组数据集（GSE38941和GSE80751）进行了Ingenuity 通路分析和基因本体分析。使用刀豆蛋白A、对乙酰氨基酚或D-半乳糖胺/脂多糖（n=10-21/组）在小鼠中诱导ALF。在体内和体外实验中均使用RAC1药理抑制剂1D-142。分析来自原代培养物和细胞系的肝细胞和巨噬细胞。将ALF小鼠模型肝脏的 RNA 测序数据（n = 3/组）与人类数据集进行整合分析。用1D-142体外处理人肝脏外植体（n=6）。

RAC1在人ALF样本中作为上游调节因子与免疫激活和氧化应激反应相关（p<0.05）。在小鼠ALF模型中，于损伤早期或晚期给予RAC1抑制剂1D-142，均能改善肝损伤（p<0.05）。1D-142处理可减少活性氧生成（p<0.01）、炎症细胞迁移（p<0.001）、细胞因子产生（p<0.05）及肝细胞死亡（p<0.05）。肝脏转录组学显示RAC1抑制可调控ALF中关键的失调通路。经1D-142处理的人ALF肝外植体显示坏死减少（p<0.05）和促炎基因表达降低（p<0.01）。

RAC1在ALF中驱动无菌性炎症和氧化应激。在临床前模型和人类肝脏外植体中，其药理抑制可保护肝脏免受损伤，支持RAC1作为ALF的潜在治疗靶点。

研究启示

ALF是一种危及生命的疾病状态，以严重炎症反应和氧化应激为特征，目前治疗手段有限。本研究为靶向RAC1蛋白提供科学依据，在小鼠ALF模型和人肝外植体中，用1D-142对RAC1进行药理抑制可减轻肝损伤、免疫细胞浸润和氧化损伤。研究结果确定RAC1为ALF的新型治疗靶点，并为其潜在临床应用提供了转化医学支持。RAC1 靶向治疗值得在临床环境中开展进一步研究。