乳酸在免疫调节中扮演着关键且复杂的角色，其功能并非单一的 “代谢废物”，而是通过多途径、多维度影响先天免疫与适应性免疫细胞的活性，且作用效果具有显著的环境依赖性（如肿瘤微环境、炎症微环境、感染环境差异）。以下从核心机制、对不同免疫细胞的影响、在疾病中的作用及潜在治疗方向展开详细阐述：

一、乳酸调节免疫的核心机制

乳酸通过 “代谢供给 + 信号传导 + 表观调控” 三重途径实现免疫调节。

1. 代谢供给：作为能量底物参与细胞代谢
   乳酸可通过转运体（如 MCT1、MCT4）进入免疫细胞，转化为丙酮酸后参与三羧酸循环（TCA cycle），为细胞提供能量。例如：

• 调节性 T 细胞（Treg）可利用乳酸作为碳源，支持其增殖与免疫抑制功能；
• 活化的 CD8⁺T 细胞在葡萄糖充足时，仍可通过乳酸供能维持细胞毒性。

• 乳酸转运体
  如 SLC5A12（钠依赖性转运体）在 CD4⁺T 细胞中介导乳酸摄入，触发脂肪酸合成程序，促进 Th17 细胞分化；MCT1 在树突状细胞（DC）中转运乳酸，抑制其抗原提呈能力。
• 膜受体
  GPR81（主要表达于内皮细胞、巨噬细胞）是乳酸的核心受体，结合乳酸后可下调环磷酸腺苷（cAMP）水平，影响血管通透性（如促进骨髓中性粒细胞迁出）或抑制炎症因子释放；GPR132 则在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中被乳酸激活，促进其 M2 型极化（促肿瘤表型）。

• 脓毒症中，乳酸诱导巨噬细胞 H3K18 乳酸化，促进抗炎基因（如 Arg1、IL-10）表达，抑制过度炎症；
• 肿瘤微环境中，乳酸化修饰可增强 Treg 细胞中 Foxp3、CTLA-4 的表达，强化其免疫抑制功能。

二、乳酸对先天免疫细胞的影响

先天免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞、DC）是乳酸作用的主要靶点，其功能改变直接影响炎症启动与病原体清除：

三、乳酸对适应性免疫细胞的影响

适应性免疫细胞（CD4⁺T、CD8⁺T、B 细胞）的分化与功能受乳酸调控。

1. CD4⁺T 细胞：决定免疫极化方向
   乳酸的作用依赖微环境：

• 肿瘤微环境
  乳酸通过 SIRT1 介导的 T-bet 去乙酰化，抑制 Th1 细胞分化；同时促进 α- 酮戊二酸（α-KG）转化为 2 - 羟基戊二酸（2HG），抑制 mTOR 通路，诱导 Treg 细胞分化，形成免疫抑制环境；
• 自身免疫病微环境
  乳酸通过 SLC5A12 进入 CD4⁺T 细胞，激活 PKM2 核转位与 STAT3 磷酸化，促进 Th17 细胞极化（分泌 IL-17），加重类风湿关节炎（RA）、银屑病等炎症。

• 抑制效应（肿瘤微环境）
  肿瘤来源的乳酸（酸性形式）通过 MCT1 进入 CD8⁺T 细胞，抑制丙酮酸羧化酶活性，减少琥珀酸分泌（琥珀酸是 SUCNR1 受体激动剂，维持 CD8⁺T 细胞毒性）；同时通过 GPR81 上调 PD-1 表达，驱动细胞耗竭（减少穿孔素、颗粒酶 B）；
• 激活效应（中性 pH 环境）
  ： sodium lactate（非酸性形式）可通过 HIF-1α 促进 CD8⁺T 细胞糖酵解，增强 IFN-γ 分泌，提升抗肿瘤免疫力（如诱导 Tcf7 表达，维持 T 细胞 “干性”）。

• 乳酸通过 SLC5A12 进入 B 细胞，诱导其分泌 “衰老相关分泌表型（SASP）” 因子（如 IL-6、TNF-α），并促进抗双链 DNA（dsDNA）自身抗体产生；
• 乳酸还可使老年 B 细胞极化年轻 CD4⁺T 细胞向 Th17 表型转化，加重慢性炎症。

四、乳酸 - 免疫轴在疾病中的作用

乳酸通过调节免疫反应，参与肿瘤、自身免疫病、感染、心血管疾病的病理进程，且作用方向因疾病微环境而异：

五、基于乳酸 - 免疫轴的潜在治疗方向

针对乳酸代谢的关键环节（产生、转运、信号传导），可设计靶向干预策略，调节免疫反应以治疗疾病：

1. 抑制乳酸产生
   靶向乳酸脱氢酶（LDHA，催化丙酮酸生成乳酸），如小分子抑制剂 FX11、OXamate，可减少肿瘤或炎症组织的乳酸积累，恢复 CD8⁺T、NK 细胞功能；
2. 阻断乳酸转运
   抑制 MCT1（如 AZD3965）或 MCT4（如 syrosingopine），可减少乳酸进入免疫细胞，逆转 TAM 的 M2 极化或 DC 的功能抑制；针对 SLC5A12 的抑制剂可缓解 RA 等自身免疫病的 Th17 炎症；
3. 干扰乳酸信号
   GPR81 拮抗剂（如 3-OBA）可阻断乳酸介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫；GPR132 抑制剂可抑制 TAM 的促转移活性；
4. 调控乳酸化修饰
   抑制 p300（乳酸化转移酶）或激活 HDAC1-3（乳酸化去修饰酶），可逆转乳酸化介导的免疫抑制基因表达（如减少 Treg 的 CTLA-4 表达）。