肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%¹。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法为晚期肿瘤患者带来长期生存希望。然而，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）提升了整体肿瘤患者的预后，但仍有部分患者对ICIs无反应。这可能是因为单一阻断PD-1/PD-L1通路仅能解除部分免疫抑制，肿瘤可通过激活其他检查点通路继续逃避免疫监视。其中，T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）与PD-1在活化T细胞上的高频共表达现象，使其成为最具潜力的协同靶点。探索PD-1/TIGIT双重阻断的作用机制与临床转化策略，或可成为突破当前免疫治疗瓶颈的关键方向。

免疫治疗的临床瓶颈，仍存在未被满足的治疗需求

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法在肺癌治疗中展现出诱导深度且持久缓解的潜力。关键临床试验KEYNOTE-024和IMpower110结果显示，对于无EGFR或ALK基因突变的晚期NSCLC患者，若肿瘤细胞PD-L1高表达，采用ICIs单药治疗可改善临床疗效终点¹。此外，免疫联合化疗方案相较于单纯化疗，不论PD-L1表达状态如何，均显示出显著更优的疗效，凸显了联合免疫治疗策略的广阔前景。

尽管临床试验显示，免疫治疗联合化疗可改善整体驱动基因阴性NSCLC患者的生存获益，而对于PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，更是可通过接受免疫单药治疗，5年生存率达到32%²，但仍存在部分患者对ICIs治疗完全无应答，甚至在联合化疗的情况下仍因原发性耐药出现快速疾病进展。此外，超过半数初始应答的患者最终仍会面临疾病进展，提示获得性耐药的存在¹。由于原发性和获得性耐药机制的影响，大多数患者未能从ICIs治疗中长期获益，仅少数患者可实现显著且持久的病情控制。这些耐药现象反映出抗肿瘤免疫应答的复杂性，也提示未来需进一步优化治疗策略，以提升NSCLC患者的临床结局。

上述局限性的原因可能在于肿瘤免疫抑制的多维复杂性。肿瘤微环境中存在多种免疫检查点分子的协同作用，单一通路阻断难以彻底解除免疫抑制³。因此，开发针对多通路协同阻断的联合治疗策略成为提升免疫疗效的必然选择。

机制协同的科学基础，TIGIT与PD-1通路的协同调控

TIGIT与PD-1作为关键的免疫检查点受体，在多种免疫细胞中均有表达，尤其在活化的T细胞中表达显著上调。在多种人类肿瘤组织中，TIGIT的表达水平显著升高，且常与PD-1共表达于肿瘤浸润淋巴细胞表面⁴。这种共表达现象在慢性免疫应答过程中尤为明显，两者通过与各自配体结合形成协同抑制网络，PD-1与PD-L1/PD-L2结合后，通过招募SHP-2磷酸酶抑制TCR信号转导；而TIGIT通过高亲和力结合CD155（PVR），竞争性抑制共刺激受体DNAM-1（CD226）的信号传导，进而抑制CD8+T细胞的增殖、细胞因子分泌及杀伤活性。值得注意的是，TIGIT对CD155的亲和力显著高于DNAM-1，这种竞争性结合机制构成了TIGIT通路抑制T细胞功能的核心基础⁴。

临床前研究证实，双重阻断PD-1/TIGIT通路可产生协同增效作用⁴。机制上，TIGIT阻断促使CD155与DNAM-1重新结合，恢复共刺激信号传导；同时PD-1阻断解除TCR信号抑制，两者共同增强效应T细胞的抗肿瘤活性³。进一步研究发现，双重阻断可恢复CD226介导的共刺激信号传导，并阻止PD-1与PD-L1结合形成的免疫抑制环路，从而重塑肿瘤微环境中的免疫应答格局⁵。

图1. TIGIT和PD-1共抑制的机制³

总之，TIGIT与PD-1通路在抗肿瘤免疫中扮演着“刹车”的角色，它们的共表达与协同作用显著抑制了T细胞的抗肿瘤活性。而双重阻断这两条通路，则能够有效解除免疫抑制，激活并增强T细胞的抗肿瘤免疫应答，为肿瘤免疫治疗开辟了新的途径。

PD-1/TIGIT联合抑制的临床转化挑战与抗体优化策略

尽管临床前研究展现出良好前景，但PD-1/TIGIT联合抑制的临床转化之路充满挑战。SKYSCRAPER-01研究显示，TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂组未达无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双重主要终点。虽然，研究中TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂组和安慰剂联合PD-L1抑制剂组患者经研究者评估中位PFS分别为7.0个月和5.6个月（HR=0.78；P=0.02），具有统计学差异，但未能转化为OS获益，患者中位OS分别为23.1个月和16.9个月（HR=0.87；P=0.22）⁶。此外，KEYVIBE-008等多项临床试验也因疗效不佳而终止。尽管如此，这些III期临床研究的疗效和安全性结果仍然为未来相关机制的药物开发提供了宝贵的经验和数据支持。

在此背景下，开发更具协同作用的新型治疗策略成为研究热点。双特异性抗体作为一种新兴技术方向，正受到广泛关注。PD-1/TIGIT双特异性抗体可通过单分子同时阻断两个免疫检查点，实现更高效、协同的T细胞激活，其作用强度可能优于两种单抗的简单联合，且具有改善药代动力学和依从性的潜力。目前，多个PD-1/TIGIT双特异性抗体已进入早期临床开发阶段，初步数据显示其具有可控的安全性和一定的抗肿瘤活性，但仍需更大规模的临床研究验证其疗效优势。

此外，早期研发的TIGIT抑制剂多采用具有完整Fc段功能的IgG1亚型，其Fc段可与免疫细胞表面的FcγR结合，介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）等效应⁴。由于TIGIT广泛表达于活化的CD8+T细胞、NK细胞等关键免疫细胞表面，Fc段active设计的单抗会通过ADCC/ADCP效应消耗这些细胞，导致CD8+T细胞比例下降，反而削弱抗肿瘤免疫应答⁴。

图2. Fc区域对抗TIGIT的影响⁴

为进一步提升疗效，Fc段改造技术为PD-1/TIGIT双重阻断带来新希望。临床前研究表明，通过突变改造Fc段可降低ADCC/ADCP效应，从而避免T细胞消耗。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的临床前研究采用了来自离体肿瘤组织模型，系统评估了PD-1/TIGIT双特异性抗体在NSCLC中的抗肿瘤活性。研究整体结果表明，通过协同阻断PD-1和TIGIT通路，能更有效地逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，激发强效的抗肿瘤免疫反应7。此外，这些进展也表明，或许Fc段改造是解决PD-1/TIGIT联合治疗临床转化困境的关键技术路径。

总结

PD-1/TIGIT双重阻断作为克服免疫治疗耐药的重要策略，其潜力已在临床试验中得到充分验证。TIGIT与PD-1通过协同抑制CD226信号通路，共同介导T细胞耗竭，为双重阻断提供了明确的机制依据。相较于单药联用，PD-1/TIGIT的双特异性抗体有望通过增强靶点协同阻断效率，实现更优的抗肿瘤活性与安全性平衡。早期临床试验的失败揭示了传统TIGIT抗体Fc段设计的缺陷，而Fc段改造技术的突破为这一领域带来新希望。PD-1/TIGIT抑制剂的发展历程体现了肿瘤免疫治疗从经验医学向精准医学的转变，通过深入理解免疫抑制的分子机制，优化药物设计，有望进一步提升免疫治疗的响应率和长期生存率，为实现“健康中国2030”的肿瘤防治目标提供关键支撑。

参考文献：

1. Kang K, et al. Addressing clinical needs in NSCLC immunotherapy: Mechanisms of resistance and promising combination strategies. Cell Rep Med. 2025 Sep 16;6(9):102315.

2. Reck M, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019;37(7):537-546.

3. Chu X, et al. Co-inhibition of TIGIT and PD-1/PD-L1 in Cancer Immunotherapy: Mechanisms and Clinical Trials. Mol Cancer. 2023 Jun 8;22(1):93. doi: 10.1186/s12943-023-01800-3. Erratum in: Mol Cancer. 2023 Jun 27;22(1):101.

4. Sundstrom EC, et al. Anti-TIGIT therapies: a review of preclinical and clinical efficacy and mechanisms. Cancer Immunol Immunother. 2025 Jul 15;74(8):272.

5. Banta KL, et al. Mechanistic convergence of the TIGIT and PD-1 inhibitory pathways necessitates co-blockade to optimize anti-tumor CD8+ T cell responses. Immunity. 2022;55(3):512-526.e9.

6. Peters S, et al. SKYSCRAPER-01: a phase III, randomized trial of tiragolumab (tira) + atezolizumab (atezo) versus placebo (pbo) + atezo in patients (pts) with previously-untreated PD-L1-high, locally advanced unresectable/metastatic NSCLC. 2025 AACR. CT051.

7. Ratiu J, et al. Rilvegostomig Enhances Ex Vivo Immune Activation in Patient-Resected NSCLC Tumors Over PDx or PDX/aTIGIT Combination Therapy. 2025 WCLC. OA03.03.

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审批编号：CN-169223

有效期：2026-01-14

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