作者：张钰豪，李婧，林仲秋，卢淮武等，中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科

上皮性卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤［1］，彻底的手术和以铂为主的化疗（铂类+紫杉醇联合）是其标准的治疗方案。经过标准的治疗后，80%左右的卵巢癌患者能达到临床缓解，但不幸的是70%的患者仍会在3年内复发［2］。紫杉醇+卡铂虽然是上皮性卵巢癌一线化疗的标准方案，但是紫杉醇的溶剂特殊性增加了其临床的不良反应，主要体现在周围神经毒性和严重的过敏反应，据报道，紫杉醇的过敏反应发生率在10%左右［3-4］。而白蛋白结合型紫杉醇是一种白蛋白结合形式的无溶剂类型的紫杉醇，降低了过敏反应的发生率［5-7］。目前美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐白蛋白结合型紫杉醇仅用于复发性上皮性卵巢癌的辅助化疗，此外，自2022年起，NCCN指南推荐白蛋白结合型紫杉醇可用于紫杉醇过敏的一线辅助化疗，但其依据并无前瞻性随机对照临床研究的数据支持，现有数据来自小样本回顾性研究［8-9］。因此，有必要了解白蛋白结合型紫杉醇用于上皮性卵巢癌一线辅助化疗的疗效及安全性，探索其成为一线辅助化疗的可能。

1  资料与方法

   

1.1   对象  收集2018年1月25日至2021年9月28日期间在中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科接受初始治疗的上皮性卵巢癌患者，接受初次肿瘤细胞减灭术，术后接受紫杉醇+铂类（紫杉醇组）或白蛋白结合型紫杉醇+铂类（白紫组）一线辅助化疗；或接受上述化疗方案的新辅助化疗后行间歇性肿瘤细胞减灭术，术后继续原方案化疗。研究已通过本院伦理委员会审查（SYSKY-2024-249-01）。

1.1.1  紫杉醇组纳入标准  （1）符合上皮性卵巢癌诊断，有相关病理结果、血清学、影像学等证据。（2）初次诊断为上皮性卵巢癌。（3）临床资料完整，无其他严重器官疾病史、无第二原发肿瘤。（4）初始化疗方案为紫杉醇联合铂类。（5）随访数据完整。（6）年龄：18~80岁，开始治疗前肝肾功能、血常规、心电图均在正常范围。

1.1.2  白紫组纳入标准  紫杉醇过敏后更改为白蛋白结合型紫杉醇方案的患者，过敏当次化疗不计算入化疗次数，其余同紫杉醇组。

1.1.3  排除标准  （1）初治辅助化疗期间使用抗血管生成药物或PARP抑制剂。（2）伴化疗禁忌证。

1.1.4  白紫组  白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m²按药品说明书溶解，静脉滴注；卡铂（AUC＝5~6）静脉滴注；评估需要热灌注治疗的患者术中置入热灌注管，顺铂按75 mg /m²，腹腔用药；21 d为1个疗程，共6个疗程。

紫杉醇组：紫杉醇135～175 mg/m²按说明书溶解，静脉滴注（前30 min控制滴速约10～20滴/min，无异常反应后可加快滴速至60滴/min）紫杉醇给药前需要使用地塞米松、苯海拉明、西米替汀预处理；卡铂（AUC＝5~6）静脉滴注；评估需要热灌注治疗的患者术中置入热灌注管，顺铂按75 mg /m²，腹腔用药；21 d为1个疗程，共6个疗程。

1.2  主要终点  对比白紫组与紫杉醇组的治疗可行性，治疗可行性定义为顺利完成6个化疗周期的患者百分率［10-11］，即没有因不可接受的毒性、疾病进展或死亡而过早停止当前方案治疗；或没有因严重的不良反应（主要是骨髓抑制）等导致超过14 d的化疗推迟、≥2次的剂量减少的患者的百分率；因紫杉醇过敏更改为白蛋白结合型紫杉醇方案并坚持完化疗的患者纳入白蛋白结合型紫杉醇组内。次要终点：两组患者生存结局、化疗相关不良反应、化疗后随访的生活质量的比较。无进展生存期（progression free Survival， PFS）定义为从接受治疗到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的时间。

1.3  统计学方法  采用SPSS 23.0软件进行分析。生存曲线采用 Kaplan-Meier法构建，采用 Kolmogorov-Smirnov Test（K-S 法）进行正态性检验，采用 Levene’s Test 进行方差齐性检验。服从正态分布的计量资料采用均数和标准差进行描述，不服从正态分布的计量资料采用M （Q1，Q3）进行描述，计数资料采用频数和构成比进行描述。满足参数估计条件的计量资料的比较采用 t 检验，不满足条件的计量资料的比较采用Mann-Whitney检验，计数资料的比较采用Pearsonχ2 检验或Fisher确切概率法。所有分析均采用双侧假设检验，以P＜0.05 差异有统计学意义。

2  结果

   

2.1  一般资料  共纳入330例患者，白紫组142例，紫杉醇组188例。两组患者的在年龄、BMI、治疗前糖类抗原125（CA125）、糖类抗原19-9（CA19-9）、人附睾蛋白4（HE4）、癌胚抗原（CEA）水平、病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期）、病理类型（高级别浆液性癌、癌肉瘤、黏液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌、其他）等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有良好的可比性。两组患者的中位随访时间差异无统计学意义（P＝0.109）。见表1。

白紫组80例（56.3%）患者铂类药物使用卡铂，62例（43.7%）患者术中置入热灌注管同时顺铂腹腔用药，之后改为卡铂；紫杉醇组91例（48.4%）患者铂类药物使用卡铂，97例（51.6%）患者术中置入热灌注管同时顺铂腹腔用药后，之后改为卡铂；铂类药物的使用在两组中差异没有统计学意义（P＝0.153）。

2.2  两组间疗效比较  白紫组的中位无进展生存期（PFS）短于紫杉醇组，但差异无统计学意义（17.0个月vs. 20.0个月，P=0.488），使用两种不同化疗方案对生存结局的影响差异没有统计学意义。

2.3  两组可行性分析及不良反应  白紫组的治疗可行性明显高于紫杉醇组（83.8% vs. 69.1%，χ2＝9.380，P=0.002）。白紫组的患者化疗期间出现手脚麻木等周围神经毒性反应评分较紫杉醇组更严重［（2.83±1.34） vs. （2.28±1.29）分，t＝3.773，P＜0.001］。330例患者中266例（80.6%）患者发生骨髓抑制，白紫组骨髓抑制发生率显著低于紫杉醇组（73.2% vs. 86.2%，χ2＝8.653 P=0.003），差异有统计学意义。

对比两组患者发生Ⅲ级、Ⅳ级骨髓抑制的具体情况，发生血红蛋白减少相关的Ⅲ级、Ⅳ级骨髓抑制占比，白紫组相较于紫杉醇组更少（15.5% vs. 26.1%，P＝0.021），白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少相关的Ⅲ级、Ⅳ级骨髓抑制相比较差异无统计学意义。见表2。

2.4  两组生活质量比较  两组患者在随访的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷比较中，白紫组在呕吐［（4.97±1.55）分］、厌食［（2.25±1.01）分］和腹泻［（2.44±1.14）分］均显著低于紫杉醇组［（5.34±1.49）分、（2.53±1.15）分、（2.72±1.09）分］，差异具有统计学意义（P＜0.05）；而在躯体、角色、认知、情绪、社会、整体生活、疲乏、疼痛、气短、失眠、便秘、经济问题、生活总分、脱发方面两组差异尚不存在统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3  讨论

  

紫杉醇+铂类是目前上皮性卵巢癌一线化疗的标准方案，但紫杉醇过敏反应发生率高，大约为10%。白蛋白结合型紫杉醇是白蛋白结合包裹的，其优势在于过敏反应极低，并且在复发上皮性卵巢癌的治疗中有不错的疗效［12］。一项针对铂类难治性卵巢癌患者的研究显示，白蛋白结合型紫杉醇单药静脉化疗，部分缓解率为23%，36%病情稳定［13］。既往研究中，张永健等［14］对比白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇在卵巢癌新辅助化疗中的疗效，结果显示，白蛋白结合型紫杉醇组相较于紫杉醇组具有更少的癌性腹水（65.4% vs.84.6%）和淋巴结转移发生率（19.2% vs. 34.6%），差异均具有统计学意义，但两组患者生存时间差异无统计学意义（ P ＞0.05）。李蜀凤等［15］在老年卵巢癌患者中做了相关研究，白蛋白结合型紫杉醇组患者治疗后复发率低于紫杉醇组（68.00% vs. 72.00%，P ＞0.05）；白蛋白结合型紫杉醇组1年生存率（76.00%）、2年生存率（64.00%）明显优于紫杉醇组的1年生存率（48.00%）、2年生存率（36.00%），差异有统计学意义。本研究结果显示在上皮性卵巢癌一线辅助化疗中，与标准的紫杉醇+铂类方案相比，白蛋白结合型紫杉醇+铂类方案具有更高的治疗可行性，两组的中位PFS相当，而且在本研究中白紫组肿瘤标志物降至正常的中位化疗程数比紫杉醇组少（3疗程 vs. 4疗程，P＜ 0.001）。白紫组肿瘤标志物下降速度更快。白紫组的患者化疗期间出现手足麻木等类周围神经毒性反应更严重，但不同程度的骨髓抑制发生率更低及胃肠反应更轻。本研究是目前能检索到的文献中，涉及白蛋白结合型紫杉醇用于上皮性卵巢癌一线辅助化疗数据量最大的研究结果，可能进一步为其用于上皮性卵巢癌一线辅助化疗提供证据［16-17］。

本研究中有16例紫杉醇过敏的患者改用白蛋白结合型紫杉醇，均完成了预期计划的6疗程化疗，未再次出现过敏反应，且未出现超过14 d的化疗延迟及2次以上的化疗剂量减量。白紫组有更轻的胃肠道不良反应。本研究纳入的患者中，171例患者的铂类药物仅使用卡铂，159例患者的铂类药物在术后顺铂腹腔用药后再改为卡铂静脉给药，但白紫组与紫杉醇组中两种不同铂类药物的使用分布差异无统计学意义。有研究将白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂用于紫杉醇方案发生过敏反应后的晚期卵巢癌患者［8］，这项单中心试验只包括10例患者，但白蛋白结合型紫杉醇及卡铂联合化疗展现了很好的安全性，未再次出现过敏反应。本研究显示，白蛋白结合型紫杉醇手足麻木症状为主的周围神经系统毒性较重且差异有统计学意义。手足麻木症状会在一定程度上影响患者的生活，但多数患者停止治疗后手足麻木症状均会很快趋于改善，只有极少数患者症状会持续1年以上，不会对患者长期生活质量造成影响［18-19］。

然而，本研究也具有一定的局限性，本研究为回顾性研究，并非前瞻性研究，存在难以避免的偏倚，会对结果造成一定影响。本研究对象是单中心的患者，存在区域性限制。随访时间跨度较大，研究时间不够统一，随访患者化疗后的生活质量为患者回忆中评分，这可能对结果造成一定影响，本研究结果有待于前瞻性随机对照试验进一步证实。

在上皮性卵巢癌一线辅助化疗中，与标准的紫杉醇+铂类方案相比，白蛋白结合型紫杉醇+铂类方案具有较高的治疗可行性；具有较轻的胃肠道反应及骨髓抑制。可能可以作为上皮性卵巢癌一线辅助化疗方案，尤其是紫杉醇过敏或者胃肠道反应严重患者。未来应当进一步扩大样本量及增加随访时间，甚至进行前瞻性研究来进一步探索白蛋白结合型紫杉醇作为卵巢癌一线辅助化疗的可能性。

利益冲突  所有作者均不存在利益冲突

作者贡献声明  张钰豪：起草文章；李婧：分析/解释数据；卢淮武/林仲秋：酝酿和设计试验、指导

参考文献略

来源：张钰豪，李婧，林仲秋，等.白蛋白结合型紫杉醇在上皮性卵巢癌一线辅助化疗中疗效及安全性分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(9)：941-945.

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