作者：南京中医药大学附属苏州市中医医院骨伤科     段铄

椎间盘退行性改变是导致慢性腰背痛的重要原因，占腰痛患者的26%~42%，因此阐明椎间盘退行性改变的发病机制对于治疗慢性腰背痛具有重要临床意义。目前对于椎间盘退行性改变的发病机制已有诸多研究，细胞与分子方面主要是细胞周期阻滞和椎间盘细胞衰老，其中端粒变短、氧化应激、营养缺乏、炎性因子水平改变、机械负荷异常是主要的诱因。虽然微创手术可以在一定程度上缓解神经压迫及相关临床症状，但是无法逆转椎间盘组织在退行性改变过程中发生的细胞外基质降解、细胞衰老及炎症微环境形成等病理改变，而且高龄、肥胖、合并糖尿病等代谢综合征患者的疗效欠佳，此类患者常因全身代谢紊乱导致组织修复能力下降。肠道菌群作为宿主健康和疾病状态的重要影响因素，已经在疾病发病机制研究方面引起广泛关注。肠道菌群改变可以通过影响免疫调节和增加肠道通透性导致系统性炎症反应，在椎间盘退行性改变发病机制中属于免疫和炎症反应，因此肠道菌群与椎间盘退行性改变密切相关。笔者回顾既往研究探讨肠道菌群与椎间盘退行性改变的相互作用机制，寻求逆转椎间盘退行性改变的治疗靶点，以期为椎间盘退行性改变提供新的治疗思路，报道如下。

椎间盘退行性改变与肠道菌群的关系

肠道菌群概述     肠道菌群是指生活在人体消化道内的微生物群落，主要包括细菌、真菌、古菌、病毒等，这些微生物种类繁多、数量大，是人体细胞总数的10倍。肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，占肠道细菌总数的90%以上。肠道菌群的种群结构上是宿主特有的，是宿主与肠道菌群之间相互作用、共同进化的结果，受到人种、性别、年龄及地理环境的影响，有时个体间的菌群结构存在较大差异。肠道菌群参与营养物质吸收与代谢、免疫系统发育与功能调节、肠道屏障的维护等。此外，肠道菌群还通过产生以短链脂肪酸（SCFAs）为代表的代谢产物影响宿主的生理功能。肠道菌群失衡后可能会引发或加重多种疾病，例如炎症性肠病、糖尿病、肥胖、神经系统疾病等，维持健康的肠道菌群对于预防疾病和促进健康具有重要意义。

椎间盘退行性改变与肠道菌群的相关性     随着微生物组学的不断发展，研究者开始关注肠道微生物组与椎间盘退行性改变的潜在联系。王梓焜等基于芬兰数据库采用孟德尔随机化方法探究肠道菌群与椎间盘退行性改变的因果关系，研究结果显示毛螺菌目、UBA-6960科、嗜热厌氧杆菌科、盐单胞菌科、丛毛单菌属、戈登氏菌属和欧陆森氏菌属与椎间盘退行性改变呈正相关，短螺旋体目、假单胞菌目、短螺旋菌科等与椎间盘退行性改变呈负相关，这项研究为临床上椎间盘退行性改变的早期预测及治疗探索了新的生物标志物。Cheng等利用16sDNA测序对比兔模型椎间盘退行性改变组与健康组的粪便DNA，发现两组肠道菌群的多样性及显性属的丰度水平存在差异。Rajasekaran等研究发现健康椎间盘中的微生物组与退化、突出椎间盘中的微生物组不同，厚壁菌门、放线菌门和酵母多孢子菌门在正常椎间盘样本中含量丰富，这与肠道屏障功能和抗菌保护有关；此外，与椎间盘炎、骨折、关节感染、脑膜炎、心内膜炎有关的退化椎间盘、突出椎间盘中检测到不常见的人类病原体，如凝结芽孢杆菌和克劳氏芽孢杆菌；微生物组可以区分为有益及有害微生物群，在健康的椎间盘中发现了被定义为有益微生物的糖多肽a，其能有效地针对大多数革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌的大环内酯类抗生素；在退化、突出椎间盘中发现有害微生物含量较高，如维罗假单胞菌、斯图泽假单胞菌等，可引起亚临床感染和炎症反应引导椎间盘变性。关于有益菌保护椎间盘和有害菌损伤椎间盘的机制尚未明确，需进一步研究。与以往实验研究不同的是，上述研究挑战了健康椎间盘中无菌的概念，发现即使在MRI检查中正常的椎间盘也存在着微生物。

肠道菌群与椎间盘的相互作用机制

肠-椎间盘轴    椎间盘是由中央凝胶状髓核、外纤维环、上下软骨终板三个部分组成的复杂结构，纤维环富含Ⅰ型胶原蛋白，呈层状环绕，而髓核富含蛋白多糖和Ⅱ型胶原蛋白，具有极强的亲水性，能够承受较大的负荷。椎间盘被称为缺乏免疫细胞的免疫特权组织，具有免疫细胞的经典表达和标志物。椎间盘中的低氧环境和免疫屏障功能丧失为退化椎间盘中的厌氧菌生长创造了条件，这些细菌产生大量的炎症因子，募集更多的炎症细胞，如T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞，导致退化椎间盘组织成为微生物生长、增殖和代谢产物积累的理想环境。另一方面，椎间盘被称为人体最大的无血管结构，椎间盘中的血管仅存在于纵向韧带和纤维环的外层，这一独特的微环境使得其对以SCFAs为代表的、由厌氧菌发酵产生的代谢物异常敏感。SCFAs可能通过抑制HDAC、激活GPCRs等途径，在低氧条件下直接调控髓核细胞外基质的合成与分解代谢平衡，从而延缓退行性改变。然而，当椎间盘突出至硬膜外腔、物理损伤、骨折或椎间盘和终板局部炎症时会出现新生血管形成，可以检测到血管浸润至退化的椎间盘中。肠道微生物会改变肠道微生物环境，促进各种信号分子、免疫细胞和代谢物产生。现有证据表明微生物组可能通过改变或调节椎间盘的内外部微环境成为诱发和加重椎间盘退行性改变的重要因素。

细菌跨越肠道上皮屏障易位进入椎间盘     研究发现菌群失调引发的炎性浸润是导致骨质疏松和类风湿性关节炎等骨关节疾病的重要机制，由此得出肠道菌群失衡诱发的炎症反应可能与椎间盘退行性改变密切相关。肠道菌群易位和定殖可能通过以下3种途径影响椎间盘退行性改变：①菌群失调会导致慢性肠道炎症，肠道屏障功能受到影响，其通透性增加使细菌可以轻易突破上皮屏障进入血液循环，尽管大部分移位细菌会被免疫系统清除，但是仍有少数细菌可能存活并随血液循环迁移到椎间盘区域，释放促炎因子，促进血管增生，破坏椎间盘的厌氧环境；②异常的机械应力和持续的轴向压力会对椎间盘造成不可逆的微观损伤，这种损伤为细菌的生长繁殖提供了有利条件，这使成功逃避免疫反应的细菌侵入椎间盘组织，其分泌的促炎因子和代谢产物进一步加速椎间盘退行性改变进程；③进入受损椎间盘的细菌可刺激椎间盘细胞分泌炎症因子，打破细胞合成与分解代谢的平衡状态，这种链式反应会促进趋化因子生成，最终导致椎间盘内胶原蛋白和蛋白多糖功能丧失，引发细胞外基质降解。

菌群调节粘膜和全身免疫系统     研究表明椎间盘退行性改变与椎间盘细胞（如髓核细胞、纤维环细胞）及免疫细胞（如中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞）的异常促炎因子分泌密切相关，这些促炎因子在椎间盘中触发致病性炎症反应，进而激活衰老、细胞凋亡和自噬过程，最终导致椎间盘退行性改变。肠道菌群与人体免疫系统之间存在复杂的互惠交流机制。在无菌小鼠模型中，肠道微生物群的缺失会导致粘膜免疫系统发育不成熟，削弱适当的免疫信号。同时，免疫系统也通过调节微生物群的定位和组成对肠道菌群施加反向调控作用。此外，不同生态位的特异性微生物群之间的交流对免疫系统功能的发育和增强具有重要意义。当肠道菌群失调时，上皮屏障功能受损，肠道通透性增加，这会促进肠道微生物群与粘膜免疫系统之间过度接触。这种过度接触会引发大量活化免疫细胞聚集，导致促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）大量释放进入血液循环，可能通过促炎作用诱导椎间盘退行性改变。

菌群调节肠道上皮的营养吸收和代谢物形成及其扩散至椎间盘     胃肠道上皮分泌的粘液构成了抵御病原体入侵的坚实物理屏障。正常生理状态下杯状细胞不断合成并分泌粘蛋白，然而肠道毒素、炎性细胞因子、微生物组及其代谢物能够通过积极或消极的方式改变这一过程，其中炎性分子如TNF-α、IL-1β和IL-6在调控粘蛋白的胞吐和合成过程中发挥关键作用。在小肠和大肠中MUC2是主要的分泌型凝胶状粘蛋白，其在肠道稳态中发挥多重保护功能。值得注意的是，微生物群降解MUC2的能力被认为是一个潜在的致病因素。病原体尤其是能够产生肠毒素的菌株可以通过多种机制破坏MUC2的结构。当肠道免疫系统发生改变时，上皮屏障可能因杯状细胞受损、粘蛋白合成失调以及翻译后修饰异常而受到损伤，屏障功能减弱导致细菌及其毒性代谢物易位，使细胞壁成分（如内毒素/LPS）、微生物代谢产物（如SCFAs/D-乳酸）以及免疫细胞释放的炎症因子进入血液循环，最终诱发椎间盘退行性改变。

异常机械负荷与肠道菌群失调    异常机械负荷是椎间盘退行性改变的经典诱因，持续的异常应力造成椎间盘微观结构的实质性损伤，不仅直接破坏椎间盘的组织完整性，还可能改变局部生物力学微环境，引发细胞代谢紊乱和炎症反应。最新证据表明，菌群失调可能通过系统性炎症或影响局部感觉神经功能，降低椎间盘细胞应对生理性机械负荷的能力，同时放大病理性机械应力导致的损伤信号，最终加速退行性改变。一方面，菌群代谢产物可干扰机械信号传导通路，如影响整合素-细胞骨架信号系统或激活机械敏感性离子通道，从而放大细胞对力学刺激的感知和响应。另一方面，菌群失调可诱导局部炎症微环境形成，促进IL-1β、TNF-α等炎性因子释放，这些因子可通过自分泌或旁分泌方式上调细胞中酶的表达，抑制胶原和聚集蛋白聚糖等关键基质成分合成。最终，异常机械应力与菌群失调形成协同效应，加速细胞外基质的降解过程，促进细胞衰老与凋亡，破坏椎间盘原有的代谢平衡与修复能力，从而推动椎间盘退行性改变进程向不可逆方向发展。

基于肠道菌群治疗椎间盘退行性改变的方法

粪菌定植    随着肠道菌群与各类疾病相关机制的研究不断进展，粪菌定植这一治疗手段同样引起了广泛关注。粪便微生物群移植用健康个体的粪便悬浮液定植患者的肠道，以改变宿主肠道菌群的组成和丰度，恢复肠道微生物群平衡。一项研究对从粪便微生物群移植胶囊中分离的副干酪乳杆菌FMT2进行了全基因组检测，证实了副干酪乳杆菌FMT2基于其益生菌特性和安全性在食品和治疗应用中的潜力。Wang等在椎间盘退行性改变小鼠中定植副干酪乳杆菌，与对照组相比，实验组可促进椎间盘细胞增殖，减少细胞凋亡，显著降低了椎间盘退行性改变小鼠的疼痛评分。但是这项治疗方案存在一定的局限性：肠道菌群存在显著的个体和地域差异，需结合宿主遗传背景、饮食、抗生素使用等生活方式进行分层研究；动物模型中诱导的炎症是否反映人类复杂菌群状态需要进一步的试验研究。然而，将粪菌定植应用于脊柱手术患者时需特别谨慎，围手术期预防性应用抗生素会显著改变肠道菌群，可能影响定植疗效。因此，未来的临床研究必须详细记录并分析患者的用药史，优化粪菌定植治疗策略，规避抗生素干扰。

针对细胞内修饰影响     肠道菌群平衡N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的内部修饰，会影响各种转录过程中的基因表达。甲基转移酶样3（MET⁃TL3）是m6A甲基转移酶复合物中的关键蛋白，具有特定的催化活性，可调节RNA剪接并协助调节各种生理和病理过程。一项研究发现，METTL3在椎间盘退行性改变大鼠中呈现高表达，去除METTL3可以恢复椎间盘退行性改变大鼠的特异性肠道菌群水平，同时改变其病理表型。此外，抑制METTL3可显著修复衰老和损伤的椎间盘细胞。上述研究结果表明针对细胞内部修饰可能是延缓椎间盘退行性改变进展的潜在治疗靶点。但是上述实验基于大鼠模型，存在不足之处：①缺乏人类椎间盘组织验证及靶向MET⁃TL3的特异性抑制剂安全性数据；②未排除其他m6A调控因子（如METTL14、FTO）的协同影响，可能高估METTL3单独作用；③未分析椎间盘退行性改变患者中METTL3表达与菌群失调的临床相关性队列数据。

中药治疗     中医“整体论治”原则与“肠-椎间盘轴”理论在调节全身与局部平衡的理念上高度契合。中草药长期以来被用于治疗各种骨科疾病，包括椎间盘退行性改变。既往研究表明，拟杆菌门可以作用于NF-κB信号通路以产生炎症反应，属于病原菌，而厚壁菌门可以促进多糖发酵则属于有益菌。中医方剂独活寄生汤是治疗退行性椎间盘疾病的常用配方，研究发现独活寄生汤可以增加大鼠肠道菌群的丰度，改善菌群组成，上调厚壁菌门和变形菌门，下调拟杆菌门发挥生物学作用；肠道菌群失衡会导致包括IL-3、TNF-α在内的促炎因子水平升高，而独活寄生汤治疗后可以成功抑制炎症因子的表达，从而抑制椎间盘退化。上述发现为“菌群-中药”协同干预椎间盘退行性改变提供了理论依据。

总结

肠道菌群通过“肠-椎间盘轴”调节炎症、代谢及免疫微环境的作用机制与椎间盘退行性改变密切相关，针对“肠-椎间盘轴”可以开发延缓椎间盘退行性改变的潜在治疗方法。虽然以上研究取得重要进展，但是还存在诸多局限之处：①机制解析不充分，文献大多与临床前模型相关，多数研究仅停留在相关性层面，缺乏对菌群-椎间盘互作分子通路的深入解析，如菌群代谢物如何特异性调控椎间盘细胞自噬或焦亡，这一情况并不能证明肠道菌群和椎间盘退行性改变之间存在直接的因果联系；②转化可行性存疑，动物模型中有效的干预手段并未在人类实施，动物模型与人类椎间盘退行性改变在菌群组成、免疫反应及椎间盘结构上存在显著差异；③多数结论基于动物实验，缺乏大规模临床队列验证，如椎间盘退行性改变患者菌群特征与疾病分期的关联性研究。基于以上原因，目前将相关研究成果应用于临床的可能性仍然较低。进一步深入研究需探索肠道微生物组干预治疗椎间盘退行性改变，并且阐明肠道菌群影响脊柱疾病进展的详细机制，可以建立更精准的动物模型或者开发新的研究技术来减少混杂变量的影响，从而更准确地探究肠道菌群和椎间盘退行性改变之间的关系。同时，跨学科的研究合作也可为解决这一复杂问题提供新的思路，例如微生物学、脊柱外科、临床医学等多学科的协同研究，或许能为肠道菌群与椎间盘退行性改变关系的研究开辟新的方向。未来仍需开展多中心、大样本的临床研究，重点分析特定菌群谱或代谢物谱与椎间盘退行性改变特定影像学表型之间的强相关性，以期发现可用于疾病分型和预后预测的生物标志物。

来源：中国骨与关节损伤杂志2025年9月第40卷第9期

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