近年来，随着对肥胖及其相关代谢疾病研究的不断深入，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂以及双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和 GLP-1受体激动剂在内的新型肠促胰岛素类药物逐渐成为医疗领域的研究热点。

在这一背景下，全球制药行业对新型抗肥胖药物的研发热情空前高涨，大量资金正源源不断地涌入该领域。研发人员致力于探索和开发出药效更强、作用更持久且副作用更小的药物，以满足日益增长的临床需求，改善肥胖患者的生活质量，并降低肥胖相关疾病的发生风险。

不过，科研人员的关注焦点并不仅局限于现有的单靶点激动剂和双靶点激动剂。在奥地利维也纳举办的2025欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上，德国慕尼黑亥姆霍兹中心（德国糖尿病研究中心）的Daniela Liskiewicz博士及同事共同分享了一种新型“五重激动剂”的研发进展。

GLP-1 R/GIPR/泛PPAR五重激动剂：突破传统靶点的创新疗法

之所以被称为“五重激动剂”，原因在于它除外靶向GLP-1 R和GIPR，还引入了一种名为lamifibrnor的分子，该分子能够激活3种不同的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs），即α、δ和γ——这些受体均参与人体的能量调节过程。

01.创新设计与研发进展

Liskiewicz博士在会上介绍了GLP-1R/GIPR/泛PPAR五重激动剂的研发情况。她指出，当前用于改善肥胖相关代谢功能障碍的药物研发势头强劲，其中单分子GLP-1R：GIPR共激动作用已逐渐成为管理肥胖和2型糖尿病最为有效的方法之一。

此次研发的目标在于进一步提升GLP-1R：GIPR共激动作用所带来的代谢益处。在本次大会上，Liskiewicz博士详细汇报了这种新型单分子五重激动剂的设计思路以及临床前评估结果。这种创新疗法巧妙地将GLP-1R：GIPR共激动作用所具备的“降低体重、降低血糖”效果，与PPAR激动作用所具有的“增强胰岛素敏感性、调节血脂异常”特性进行了有机结合。

02.PPARs：代谢调节的关键角色

她解释道，PPARs 是在关键代谢组织中表达的代谢主要调节因子。其中：

➤PPAR-γ：能够促进脂肪组织分化和脂肪储存，进而改善全身胰岛素敏感性；

➤PPAR-α：在肝脏、心脏和肌肉中高度表达，可促进脂肪酸氧化，减少循环甘油三酯；

➤PPAR-δ：在多种组织中广泛表达，能够增强脂肪酸利用和能量消耗，从而有助于改善脂肪和葡萄糖代谢。

基于此，在药物分子设计时，选择了lanifibranor——一种泛PPAR激动剂，可激活所有三种PPAR亚型。目前，lanifibranor正在进行代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD，既往被称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）]的三期临床试验，目前显示出良好的安全性特征。

单分子，五靶点：精准递送与协同作用

研究人员指出，五重激动剂中的泛PPAR激动剂能够精准地靶向递送至表达GIP或GLP-1受体的细胞，从而实现精准作用，其中的原理较为复杂。

PPARs属于核受体，而GLP-1R和GIPR则是细胞膜受体。由于该治疗采用的是单分子药物，而非联合疗法，lanifibranor不会在全身广泛分布，而是仅分布到表达GLP-1和GIP细胞表面受体的细胞中。在与GLP-1R/GIP受体结合后，复合体进入细胞，PPAR激动剂在细胞内释放，随后进入细胞核并发挥其作用。

目前，相关早期研究正在小鼠模型中展开，旨在探究这种新化合物的信号传导特性。结果显示，五重激动剂在饮食诱导的肥胖模型以及肥胖和糖尿病的遗传诱导模型中均展现出显著的疗效。

在动物体内实验中，五重激动剂在降低体重、减少食物摄入量以及改善肥胖和胰岛素抵抗小鼠的高血糖方面表现出更高的疗效。研究人员指出，这些增强的效果源于肠促胰岛素和PPAR通路在大脑和脂肪组织中的协同作用。

研究人员还表示，与单独使用GLP-1 RA、GIP/GLP-1受体激动剂、泛PPAR激动剂或联合药物相比，GLP-1 R/GIPR/泛PPAR激动剂在降低体重和改善血糖控制方面要有效得多。基于这些发现，这种新型五重多激动剂在治疗肥胖和2型糖尿病方面可能具有前所未有的治疗价值。此外，根据II期临床试验的结果，lanifibranor似乎相对安全。

据了解，该团队计划在近期公布更多研究数据。然而，关于何时启动人体试验，目前尚未有明确的时间表。

2025EASD现场采风

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