前言

乳房外佩吉特病（Extramammary Paget disease，EMPD）是一种罕见的上皮恶性肿瘤，主要发生在大汗腺丰富区域，如外阴、肛周和腋窝区域。EMPD在东亚人群中较为多发，总体发病率低但晚期预后较差。因此，结合东亚区域发病特征制定EMPD的筛查、诊断和治疗的结构化方法，对提高诊断准确性、提供有效治疗策略，从而更好地改善生活质量具有重要意义。近期，日本皮肤病学会（JDA）发布了2025版的乳房外Paget病诊疗指南，现总结关键的推荐意见及循证医学证据如下。

适用人群

该指南适用于怀疑或确诊EMPD患者，而不适用于乳腺Paget病或其他癌症继发性EMPD。

六大核心问题

01 在EMPD中是否推荐常规使用绘图活检（Mapping Biopsy）？                   

推荐意见：建议在计划根治性切除原发病灶时，采用绘图活检评估侧缘（Lateral Margins）——推荐等级2，证据等级D

EMPD患者存在色素沉着和黏膜浸润，病灶边界有时不清，虽然常应用绘图活检以确定受累范围，但其是否能降低手术切缘阳性率或局部复发率尚不确定。本指南纳入的5项研究中，绘图活检组的手术切缘阳性率（12.8% vs 39.0%）和局部复发率（4.6% vs 45.2%）均低于对照组。在边界清晰的区域，绘图活检阳性率分别为1.6%和1.2%；而在边界模糊的区域，阳性率分别为4.8%和7.5%。尽管大量的活检可能会带来一定疼痛负担，但绘图活检对确定手术切缘具有一定意义。根据病变边缘的状况考虑是否进行绘图活检非常重要，当病灶边缘清晰时，可进行根治性切除而无需绘图活检，在边界不清且外侧缘区域＜2cm时推荐使用绘图活检。

02 怀疑原发病灶侵及真皮层是，是否常规推荐前哨淋巴结活检（SLNB）？         

推荐意见：建议对疑似真皮浸润的病例行前哨淋巴结活检——推荐等级2，证据等级D

在EMPD中，有时会行SLNB来检测隐匿性淋巴结转移,但尚不确定实施SLNB是否可以改善预后。多数研究提示SLN阳性组死亡率（26.4% vs 0%）及复发率（5.8% vs 31.6%）均高于阴性组。在SLN阳性患者中，转移≥2mm患者RFS较对照组显著缩短（P＜0.047），此外，有两个或两个以上淋巴结转移患者5年生存率也较低。但美国数据库中国无淋巴结转移患者的5年DSS为94.9%，淋巴结转移患者为84.9%，远处转移患者为52.5%，该数据显示比日本的5年生存率给更好地预后（IIIa期：90%；IIIb期：40%；IV期：7%）。在日本SLNB由国民保险覆盖，基于这些因素专家组推荐实施SLNB。

03 对于符合根治性切除指征但无法接受手术的患者，是否推荐放疗或咪喹莫特局部治疗？

推荐意见：建议对无法手术者采用根治性放射治疗;原位EMPD患者采用咪喹莫特局部治疗——均为推荐等级2，证据等级D

EMPD主要影响老年人，由于与疾病本身无关的原因，如合并症、身体状况不良、社会情况限制（包括难以定期住院或缺乏护理人员支持）或患者因预期的美容或功能损害而拒绝手术，手术治疗可能无法执行。

3.1 放射治疗（Radiation Therapy）

在纳入的三项研究中，非转移性EMPD患者接受了放射治疗作为初始治疗，缓解率为100%，其中15例患者达到完全缓解（CR），12例患者在9个月内达到CR，而剩余3例患者的缓解时间不明确。在随访6至144个月（中位数30个月）期间，26.7%复发，其中1例在12个月时复发，另1例在14个月时复发，其余2例的复发时间不明确。不良事件绝大数为放射性皮炎，发生率为73.3%，所有不良事件均可通过局部治疗控制，但具体所用药物未明确。

放疗需要患者具备足够的活动能力以在治疗过程中保持体位，并需频繁复诊，必要时应考虑住院治疗。鉴于乳房外Paget病边界常不清晰，与放射肿瘤科医生密切协商以确定适当的治疗野至关重要。尽管对原发性病变进行放疗的证据仅限于回顾性研究和系统综述，且缺乏与对照组的比较数据。但根治性放疗的CR较高，随访期间复发率相对较低，且不良事件可控。因此，对于手术不可行的病例，放射治疗被作为弱（2级）推荐。

3.2 咪喹莫特局部治疗（Topical Imiquimod Therapy）

一项日本单中心试验在连续16周咪喹莫特治疗后，反应率为100%，治疗结束后1个月进行评估，其中5例（5/9例）患者完全缓解，4例部分缓解，完全缓解后复发率为60%。荷兰一项针对外阴原位EMPD的多中心试验在连续16周咪喹莫特治疗后报告了82.6%的反应率，其中12例（12/23例）患者达到完全缓解，7例（7/23例）患者达到部分缓解，复发率为66.7%（8/12例），2例复发发生在1年内，6例发生在14–41个月。两项针对原位EMPD病例的前瞻性研究均显示了较高的反应率，然而CR后的复发率也很高（60%-66.7%），表明疗效可能不持久。

最常见的不良事件为红斑和刺激，所有不良事件均可通过暂时停药或局部治疗得到控制。基于完全缓解后的高复发率和潜在的全身不良反应等原因，咪喹莫特可能是一种有意义的治疗选择，推荐用于表现不佳、不适合手术或放射治疗的患者。

04 对盆腔多发区域淋巴转移患者是否推荐淋巴结清扫（LND）？                       

推荐意见：无明确推荐——证据等级D

回顾了7项回顾性研究，接受LND治疗的患者中，盆腔淋巴结转移且转移灶达3个或以上的患者，其中位OS在各研究中分别为约19、18和22个月，而转移灶达2个或以上的患者，中位OS约为48个月；骨盆内有3个或更多区域淋巴结转移的患者中，5年RFS率为0%，估计的中位RFS为7-8个月。然而，所有证据都是回顾性研究，不能直接比较，无法确定LND的有效性。因此，由于证据不足，不明确推荐对盆腔多发区域淋巴结转移患者行LND。

05 区域淋巴结清扫后是否推荐术后放射治疗？                                                

推荐意见：建议对≥3个区域淋巴结转移者行术后放疗——推荐等级2，证据等级C

EMPD中多发区域淋巴结转移的患者预后较差，而预防复发的术后辅助治疗尚未标准化，明确术后放疗方法和疗效可以极大地帮助临床决策。既往研究指出，与对照组相比，放疗组的DRFS及DFS明显延长（78 vs 15个月，P=0.004；34 vs 8个月，P=0.001）。另一项研究报告称，在中位67个月的随访期内，放疗组有2名无病幸存者，而对照组则没有。同时，放疗组的5年生存率为70%-90%，对照组为0%（P=0.009、0.002）。

放疗相关的不良事件包括皮炎（70%），腹泻（60%）及尿道疼痛（10%），均不足以中断放疗。但由于纳入研究只关注有三个或以上淋巴结转移的病例，且样本量小，背景的差异，可能存在潜在的偏见，因此推荐有3个或以上淋巴结转移患者行术后放射治疗。

06 对于无法切除的转移性EMPD，是否建议采用全身治疗？                             

推荐意见：建议采用全身治疗——推荐等级2，证据等级D

全身治疗是不可切除转移性疾病的主要治疗方法，通常使用多西他赛（DTX）方案目前还没有前瞻性干预研究，详细疗效和安全性尚不清楚，标准疗法尚未建立。研究结果中ORR为59.6%（56/94例），其中2.1%为CR（2/94例），57.4%为部分缓解（PR）（54/94例）。S-1+ DTX（替吉奥+多西他赛）治疗方案的ORR为65%（13/20例），DTX方案的ORR为47.2%（17/36例），低剂量FP方案（5-FU+顺铂）ORR为56%（14/25例），FECOM方案（5-FU+表柔比星+卡铂+长春新碱+丝裂霉素C）的ORR为100%（4/4例）， PET方案ORR为80%（4/5例），以及曲妥珠单抗+紫杉（PTX）方案的ORR为100%（4/4例）。中位OS为9.4个月-NR，中位PFS为6.0-13.5个月，与支持治疗组相比均有延长。

3级或以上不良事件发生率为39.3%，血液学不良事件发生率34.8%，非血液学事件包的腹泻（4.5%）和厌食（2.2%）。这些事件可以通过G-CSF给药或减少剂量来控制。尽管由于EMPD的罕见性，样本量有限，但与支持治疗组相比，全身治疗组的OS有翻倍的趋势。虽然全身治疗显示出潜在的疗效，但所纳入的研究都是回顾性的，使得证据的总体确定性较弱。基于这些原因，对不可切除的转移性病例的全身治疗给出弱建议。

总结

EMPD为罕见皮肤肿瘤，研究样本量有限，但在现存研究中不乏疗效表现较好的方案，随着医学科学的不断进步和社会的转变，EMPD的临床诊疗在今后会有更大进步。应对建设性批评持开放态度，并不断努力进行修订和改进，未来需完善前瞻性研究及更大规模的回顾性研究，并对不同种族间的治疗方案进一步优化。

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