作者：魏 蒙，魏 鸿，哈春等，宁夏医科大学总医院妇科，宁夏银川市妇幼保健院银川市儿童医院产科
１ 概述
肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其周围的相关细胞、血管、免疫系统以及免疫细胞分泌的活性物质相互作用共同构成的内环境。随着肿瘤微环境研究的深入，对于ＥＭｓ腹腔微环境的探索日趋完善。类似于肿瘤微环境，ＥＭｓ腹腔微环境主要由功能性异位内膜细胞、多种免疫细胞亚型及其释放的活性物质（炎症因子、代谢物、类固醇激素、促血管生成、趋化因子及小ＲＮＡ分子等）组成，是一个炎症、血管生成及内分泌信号参与的高度复杂动态变化的环境。根据ＥＭｓ发生部位、性质不同，ＥＭｓ微环境可概括为在位内膜、异位病灶、囊内及卵泡微环境等病变组织（主要为内膜细胞、间质细胞等）及其周围免疫细胞、细胞因子浸润的病灶微环境和病灶所处的整个腹腔内环境，甚至影响机体全身功能反应。对于不同类型的ＥＭｓ而言，具有不同的病理生理变化，差异主要取决于不同的微环境。而最新研究表明［２］，具有活性的内膜组织在异位种植后，形成促子宫内膜异位的局部微环境，参与异位病灶的形成和进展，其所涉及的子宫内膜组织功能、病灶微环境及腹腔微环境的变化已成为研究ＥＭｓ发病机制的三大方向。故为了更好地理解ＥＭｓ的发病机制，对异位病变病灶及腹腔微环境的进一步研究显得尤为重要。
２ 功能性异位内膜细胞
１９２７年Ｓａｍｐｓｏｎ提出的经血逆流假说被广泛接受，逆行月经（即组织碎片、细胞和血液通过输卵管流出）等同于生长在腹膜“土壤”中的“种子”，能形象地解释腹腔ＥＭｓ的发生。作为“种子”，ＥＭｓ患者的异位子宫内膜间质细胞表现出异常的整合素蛋白谱（ａ１、ａ４、ａ５、ａ６、Ｂ１和ａｖＢ３）使其黏附能力增加了３．５倍，利于异位病灶的初始建立。随着病变细胞的累积，持续存在的异位病灶导致炎症反应，免疫相关基因显示出免疫逃逸的独特特征，诱导内膜异位植入；后续在适宜腹腔微环境影响下，异位的内膜细胞获得新的表型、生物学功能和免疫原性，分化为专门的上皮、腺体和间质，形成功能性异位子宫内膜细胞，促进ＥＭｓ从早期到晚期病变的进展。既往研究表明，与正常子宫内膜细胞相比，异位内膜细胞的基因表达谱也发生了改变，使其具有高度的增殖能力，表现出黏附侵袭和凋亡抵抗特性，并有诱导新血管和神经发生的倾向。其中干细胞、基质纤维化细胞和免疫细胞是最受关注的三种细胞类型。
３ 异位子宫内膜干细胞
２００４年有关子宫内膜干细胞的第一个证据发表，主要涵盖了子宫内膜上皮干细胞、子宫内膜间充质干细胞和子宫内膜内皮干细胞（侧群细胞），与异位病灶的建立与发展密切相关［３］。其中经血中的子宫内膜干细胞称为月经干细胞，５０％以上表达多功能性ＳＳＥＡ⁃４，主要以子宫内膜间充质干细胞为主，是再生医学、炎症免疫相关疾病中基于细胞治疗的理想候选细胞之一［４］。ＥＭｓ患者经血中子宫内膜基底层碎片数量增加，从而增加了子宫内膜上皮干细胞进入腹腔启动并发展为ＥＭｓ异位病变的可能，这意味着到达异位的假定经血干细胞或许是异位病变的起源。由于只有少数患者的异常子宫内膜干细胞进入盆腔引起病变，所以干细胞的发现也很好地解释了逆行月经患者中ＥＭｓ较低的发病率。研究表明［５］，异位病变中子宫内膜干细胞相关的基因和分子标志物（ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＮＡＮＯＧ、Ｍｕｓａｓｈｉ⁃１、Ｃ⁃ＫＩＴ、ＳＳＥＡ⁃１和Ｎｏｔｃｈ、Ｎｕｍｂ、ｉｍｐｏｒｔｉｎ１３、Ｎ⁃钙黏蛋白等）表达升高，其所携带的异常基因能使异位功能性子宫内膜细胞植入并建立异位病灶，从而引发更严重、更具有侵袭性的ＥＭｓ，是导致ＥＭｓ不同分期的可能原因之一。而具有干细胞特性的循环子宫内膜细胞入血，迁移并植入远处组织，则能很好地解释盆腔外病灶的发生。同时也有学者提出，２５％～６０％新生儿出生时的
４ 主要的免疫细胞亚群
ＥＭｓ异位内膜中的差异基因主要富集于免疫炎症反应［７］，被认为是一种免疫相关的慢性炎症性疾病。最新研究表明［８］，炎症、免疫细胞功能障碍是ＥＭｓ病理生理核心，在相关机制研究中意义重大。其中ＥＭｓ病变的免疫细胞主要包括子宫内膜脱落及从周围环境招募的免疫细胞，并以炎症细胞因子作为主要介质参与了ＥＭｓ的发病机制。近十年几乎所有类型的免疫细胞在ＥＭｓ中的功能改变均被报道过，其中巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞和ＮＫ细胞是研究最为热门的三大免疫细胞。
４．１ 巨噬细胞及相关细胞因子 巨噬细胞是ＥＭｓ异位病灶中最丰富的免疫细胞，病灶驻留的巨噬细胞除来自单核细胞外，还包括来自在位内膜组织和浸润腹膜的巨噬细胞。在ＥＭｓ不同的病灶微环境影响下巨噬细胞吞噬能力降低，表现出明显的功能差异。当异位子宫内膜等细胞成功着床后分泌多种细胞因子，如ＩＬ⁃６、ＩＬ⁃８、ＭＣＰ⁃１、ＩＬ⁃１７Ａ［９］、ＩＬ⁃２７［１０］、ＩＬ⁃３３［１１］、可溶性纤维蛋白原样蛋白２（Ｓｆｇｌ２）［１２］及ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）［１３－１４］等，募集腹腔巨噬细胞浸润并促进Ｍ２巨噬细胞极化，故在缺氧和组织应激的异位病灶中以Ｍ２型巨噬细胞占主导地位［１５］，其能产生大量炎症细胞因子ＩＬ⁃１β、ＴＮＦ⁃α、ＩＬ⁃１０、ＴＧＦ⁃β１、ＩＬ⁃１２、ＩＬ⁃６、ＩＬ⁃８及神经活性肽和生长因子［１６］等，介导异位病灶免疫抑制微环境的建立。其中ＴＮＦ⁃α作为主要产物能刺激其他白细胞产生ＩＬ⁃６和更多的ＴＮＦ⁃α，在病变建立初始阶段刺激内膜细胞黏附和血管生成中作用显著［１７］。而异位巨噬细胞能根据疾病阶段或严重程度调节其表型，呈动态变化，未来利用腹腔巨噬细胞的保护特性作为ＥＭｓ的潜在疗法成为可能。
４．２ Ｔ淋巴细胞及相关细胞因子 Ｔ淋巴细胞是适应性免疫的效应细胞之一，能通过ＴＣＲ⁃ＭＨＣＩ受体识别ＡＰＣ细胞（如ＤＣ），捕获抗原，释放细胞毒素（如颗粒酶和穿孔素）和细胞因子（如ＴＮＦ⁃α或ＩＦＮ⁃γ）发挥免疫作用。它具有多样复杂的细胞表型，主要包括细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＤ８表达阳性）和辅助性Ｔ淋巴细胞（ＣＤ４表达阳性）。既往研究表明［１８］，在位内膜中升高的ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞增加了ＥＭｓ患者不孕的风险。虽然ＥＭｓ异位病灶中的细胞毒性ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞数量与在位内膜相比较高，但其对子宫内膜异位细胞的免疫反应和毒性却明显降低，表现为免疫缺陷状态，且不随激素环境的变化而变化。这可能与子宫内膜异位细胞高表达的ＦａｓＬ（由ＩＬ⁃８和ＣＣＬ２诱导），能与Ｔ淋巴细胞上的受体Ｆａｓ结合导致细胞毒性Ｔ淋巴细胞凋亡有关，是子宫内膜异位细胞能逃避免疫监视，发生免疫缺陷的另一种相关机制。当纠正Ｔ淋巴细胞免疫缺陷后，更多的淋巴细胞被招募到病变中缩小了异位病灶的体积，成为治疗ＥＭｓ的一种潜在策略。此外，异位病灶中炎症增加和辅助性Ｔ淋巴细胞的启动，也能导致Ｔ淋巴细胞毒性受损和免疫抑制增强［１９］。虽然辅助性Ｔ淋巴细胞（Ｔｈ）的数量在内膜中不如细胞毒性Ｔ细胞丰富，但在巨噬细胞显著浸润的异位病灶中，其释放的过量炎性细胞因子能发生级联反应促进促炎微环境的形成，影响其他免疫细胞，从而启动特定的免疫反应导致疾病进展，在ＥＭｓ发病机制中发挥着不可或缺的作用。其中Ｔｈ１、Ｔｈ１７等促炎细胞反应，也称为促炎细胞因子，主要包括ＩＬ⁃１β、ＴＮＦ⁃α和ＩＦＮ⁃α，具有免疫调节和促进炎症的作用，在ＥＭｓ早期普遍存在；Ｔｈ２、Ｔｒｅｇ等抑炎细胞反应，也称为抗炎细胞因子，主要包括ＩＬ⁃４和ＩＬ⁃１０，能够抑制促炎细胞因子的产生抑制炎症［１０］。
４．３ 自然杀伤细胞（ＮＫ）及相关细胞因子 ＮＫ细胞是人子宫内膜中的主要白细胞群之一，既往有关ＥＭｓ中ＮＫ细胞的大量研究多集中于外周血或腹腔液中。其功能受一系列细胞表面受体传递的激活和抑制信号严格调控，活化受体（ＫＡＲ）和抑制受体（ＫＩＲ）可分别转导阳性／阴性信号调节ＮＫ细胞的细胞毒性和细胞因子释放。在ＥＭｓ异位病灶中，ＮＫ细胞除了数量明显减少外［２０］，其细胞毒性的降低在９０年代初期就已被注意到，但相关机制尚不清楚。ＥＭｓ病灶微环境中ＮＫ细胞ＫＩＲ表达增加、ＩＦＮ⁃γ分泌减少［２１］及ＩＬ⁃６、ＩＬ⁃１０、ＩＬ⁃１２ｐ４０、ＩＬ⁃１５、ＴＧＦ⁃β１（可抑制ＮＫ细胞激活受体ＮＫＧ２Ｄ的表达）等因子表达升高［２２］，可能参与了ＮＫ细胞毒性的降低；且异位病灶中高水平的可溶性细胞间黏附分子⁃１（ｓｏｌｕｂｌｅｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ⁃１，ｓＩＣＡＭ⁃１）能竞争性结合ＮＫ细胞表面与靶细胞ＩＣＡＭ⁃１结合的受体，从而也抑制了ＮＫ细胞的活化。而ＮＫ细胞在ＥＭｓ异位病灶ＣＸ⁃ＣＬ１２、ＣＸ３ＣＬ１等趋化因子的诱导下持续募集到局部病灶中还能分泌ＩＦＮ⁃γ、ＴＧＦ⁃β、ＩＬ⁃１０、ＩＬ⁃４、ＴＮＦ⁃α、ＧＭ⁃ＣＳＦ等因子促进ＥＭｓ异位细胞黏附、增殖和血管生成，利于异位病变的形成与进展［２３］。总之，ＮＫ细胞受体的异常表达和ＮＫ细胞产生的细胞因子与ＥＭｓ病灶微环境相互作用，成为ＮＫ细胞功能障碍导致异位细胞免疫逃逸的可能机制之一。有趣的是，在手术切除ＥＭｓ病灶后ＮＫ的细胞活性并没有改善，而成熟ＮＫ细胞的比例增加，这表明ＥＭｓ中ＮＫ细胞的功能障碍似乎是ＥＭｓ原发性的病因，且异位病变局部微环境影响了外周ＮＫ细胞的成熟分化。此外，ＮＫ细胞在自身免疫调控中也有重要作用，ＮＫ细胞可通过靶向呈现自身抗原的细胞，促进免疫自身免疫耐受的平衡。因此，它们在ＥＭｓ中的活动减少可能是ＥＭｓ患者增加的自体免疫反应性的因素之一。
子宫内膜异位症腹腔微环境构成模拟图，见图１。
５ 总结与展望
ＥＭｓ患者异位病灶微环境中异位子宫内膜细胞的存活、增殖诱发产生强烈的炎症反应，招募大量多样的免疫细胞浸润，增加细胞因子、生长因子和血管生成等活性物质的释放，与腹膜环境相互作用，创造了一个促炎和免疫耐受并存的腹腔微环境，从而使子宫内膜细胞能逃避免疫监视而增殖侵袭。综上，巨噬细胞清除月经产生的细胞碎片，促进组织再生，使得Ｍ２在正常子宫内膜中占主导地位；而在ＥＭｓ的初始阶段，Ｍ２、Ｔｒｅｇ、ＮＫ和细胞毒性Ｔ细胞功能缺陷，容许子宫内膜细胞的植入和生长，随着异位病变的建立，肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、Ｔｈ１和Ｔｈ１７等促炎细胞群激活，促进血管生成、纤维化粘连和免疫耐受的微环境形成利于异位病变发展［２４］。因此，随着对ＥＭｓ腹腔微环境研究深入及近年来免疫、抗炎疗法取得的显著进展，也许在不久的未来，癌症患者免疫、抗炎疗法的选定形式将有助于治疗ＥＭｓ。
参考文献略。
来源：现代妇产科进展２０２５年８月第３４卷第８期
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