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Menin抑制剂在临床前模型中展现出的显著活性，迅速推动了这类药物在KMT2A重排型和NPM1突变型急性髓系白血病（AML）中的临床研究。目前有5种不同的Menin抑制剂正在临床试验中作为单药或联合方案被进行评估[1]。
AUGMENT-101 I期试验：评估口服单药Revumenib（SNDX-5613）用于经多线治疗的复发或难治性KMT2A重排型或NPM1突变型AML患者（n=68）的治疗结局。患者既往接受的中位治疗线数为4线，46%的患者在接受异基因造血干细胞移植后复发。结果显示，Revumenib耐受性良好，≥3级治疗相关不良事件发生率为16.2%，最常见为QT间期延长（13%）。在60例可进行疗效评估的患者中，总缓解率（ORR，不含部分缓解）为53%，完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）率为30%。在达到CR/CRh的患者中，78%实现微小残留病（MRD）阴性，中位缓解持续时间为9.1个月。
基于I期试验的探索性疗效评估，该药获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，AUGMENT-101试验随后进入II期阶段。研究者近期公布了KMT2A重排型AML队列的安全性和疗效评估结果。在94例可评估患者中，≥3级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（37.2%）和QT间期延长（13.8%），16%的患者出现了≥3级分化综合征。在57例可评估疗效的患者中，ORR为68.2%，CR/CRh率为22.8%，且70%的患者实现MRD阴性。在对这些数据优先审评后，FDA已批准Revumenib用于复发或难治性KMT2A重排型急性白血病。针对NPM1突变型AML亚组的最终分析结果也于近日披露。疗效可评估的64例成人患者的CR+CRh率为23.4%（单侧P=0.0014），ORR为46.9%；CR+CRh的中位持续时间为4.7个月。4例患者（4.8%）因治疗相关不良事件停药[2]。
KOMET-001 Ia/Ib期试验：评估Ziftomenib用于经多线治疗的复发或难治性AML患者的治疗结局，这些探索性疗效数据也使Ziftomenib获得了FDA的突破性疗法认定。在83例可评估患者中，最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件为贫血（24%）、发热性中性粒细胞减少症（22%）、肺炎（19%）和分化综合征（15%），但未观察到QT间期延长。在36例接受推荐II期剂量治疗的KMT2A重排型和NPM1突变型AML患者中，CR/CRh率分别为25%和35%。目前，Ziftomenib在这些白血病亚型中的II期试验评估正在进行中。
目前正在开展早期试验的另外三种Menin抑制剂分别是Bleximenib（JNJ-75276617）、Enzomenib（DSP-5336）和BMF-219。近期，针对口服单药Bleximenib和Enzomenib的持续分析显示，两种药物治疗复发或难治性KMT2A重排型和NPM1突变型AML的CR/CRh率分别为48%和63%，且均具有良好的安全性特征。
Ziftomenib、Bleximenib和Revumenib分别与7+3化疗方案或阿扎胞苷/维奈克拉（AZA/VEN）联合使用时，均取得了可观的缓解率。
早期临床试验评估了7+3化疗方案联合Ziftomenib或Bleximenib作为一线治疗方案用于年轻KMT2A重排型或NPM1突变型AML患者的疗效，CR/CRh率分别达到91%和81%。同样，针对不适合强化治疗的老年初治KMT2A重排型或NPM1突变型AML患者，BEAT-AML联盟公布了一项正在进行的I期试验数据：Revumenib联合AZA/VEN方案的ORR（不含部分缓解）为100%，CR/CRh率为77%。基于这些数据，研究人员目前正启动一项随机、双盲III期研究，评估以VEN/AZA为基础方案联合与不联合Revumenib的疗效差异。
参考文献
1.Kühn, M.W.M., Pemmaraju, N. & Heidel, F.H. The evolving landscape of epigenetic target molecules and therapies in myeloid cancers: focus on acute myeloid leukemia and myeloproliferative neoplasms. Leukemia 39, 1824–1837 (2025).
2.Arellano ML, Thirman MJ, DiPersio JF, et al. Menin inhibition with revumenib for NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the AUGMENT-101 study. Blood. 2025 Aug 28;146(9):1065-1077.
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