作者：肖圆圆，郝晓莹等，山西医科大学，山西医科大学第二医院

卵巢衰老是指随着年龄的增长，卵巢内卵泡储备逐渐耗竭，卵母细胞质量下降，可导致生育力降低等相关症状。卵巢衰老的机制是复杂和多方面的，在卵巢衰老期间，炎症反应可能对女性生育力产生负面影响。衰老过程与慢性炎症密切相关，长期持续的慢性炎症可对组织和器官造成影响，有可能导致卵巢储备功能下降以及卵巢纤维化的发展［１－３］ 。

炎性小体参与慢性炎症导致的功能衰退和年龄相关疾病。近年来多项研究发现ＮＯＤ样受体蛋白３（ＮＬＲＰ３）炎性小体与各种生殖疾病之间具有强相关性［４－６］ ，为了进一步探索ＮＬＲＰ３炎性小体与卵巢衰老的关系及其潜在治疗作用，本文对ＮＬＲＰ３炎性小体在卵巢衰老过程中的研究进展进行综述，以期为保护卵巢健康、延缓卵巢衰老及开发新的治疗策略提供线索。

一、ＮＬＲＰ３炎性小体

炎性小体是先天免疫的重要组成部分，多表达于中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞、Ｂ淋巴细胞、Ｔ淋巴细胞等多种免疫细胞中。炎性小体是由受体蛋白、衔接蛋白和效应蛋白（ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ）构成，分子量约７００ｋＤａ的多蛋白复合物，这一概念最初由Ｔｓｃｈｏｐｐ等研究者在２００２年提出［７］ 。目前已知的炎性小体有ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＯＤ样受体家族ＣＡＲＤ结构域包含蛋白４（ＮＬＲＣ４）、干扰素诱导蛋白２（ＡＩＭ２）、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ１０等。ＮＬＲＰ３炎性小体在先天性和适应性免疫反应中发挥重要作用，被认为是炎症反应的枢纽，也是ＮＯＤ样受体（ＮＬＲ）家族中研究最充分、最具特征的炎性小体之一。ＮＬＲＰ３炎性小体是由受体蛋白（ＮＬＲＰ３）、衔接蛋白［包含胱天蛋白酶募集域蛋白（ＣＡＲＤ）的凋亡相关斑点样蛋白（ＡＳＣ）］以及下游的效应蛋白半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶－１前体（ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１）组成的多蛋白质复合体。ＮＬＲＰ３炎性小体的形成依赖于ＮＬＲＰ３受体上的热蛋白结构域（ＰＹＤ）与接头蛋白ＡＳＣ的ＰＹＤ结构域之间的同源相互作用、ＡＳＣ的ＣＡＲＤ结构域与ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１的ＣＡＲＤ结构域之间的同源相互作用，最终形成大型分子复合体ＮＬＲＰ３－ＡＳＣ－ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１［８－１０］ 。

ＮＬＲＰ３炎性小体在维持机体对抗病原体感染的稳态中起着至关重要的作用，并发挥着双重作用，因为炎症细胞因子的分泌和细胞焦亡在清除病原体的同时可引起组织损伤。ＮＬＲＰ３炎性小体通过识别病原体相关分子模式（ＰＡＭＰｓ）和损伤相关分子模式（ＤＡＭＰｓ）［１１］ ，激活半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶－１（ｃａｓｐａｓｅ－１），促进促炎细胞因子白细胞介素－１β（ＩＬ－１β）和白细胞介素－１８（ＩＬ－１８）的分泌和细胞焦亡。

ＮＬＲＰ３炎性小体激活的经典途径包括启动阶段和激活阶段。在启动阶段，启动信号主要由Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）和转录因子κＢ（ＮＦ－κＢ）传导，ＴＬＲ和细胞因子受体识别ＰＡＭＰｓ和细胞因子，激活ＮＦ－κＢ信号通路，可促进ＮＬＲＰ３－ＡＳＣ－ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１炎性小体的组装，从而促进细胞表达ＮＬＲＰ３、ｐｒｏ－ＩＬ－１β和ｐｒｏ－ＩＬ－１８［１０］ 。在激活阶段，激活信号主要为ＤＡＭＰｓ或ＰＡＭＰｓ诱导引起的Ｋ＋、Ｃｌ－外流以及Ｃａ２ ＋ 流动、溶酶体破裂、线粒体活性氧簇的产生等。Ｐｒｏ－ｃａｓｐａｓｅ－１被激活后，活性ｃａｓｐａｓｅ－１将细胞因子ｐｒｏ－ＩＬ－１β和ｐｒｏ－ＩＬ－１８诱导为促炎细胞因子ＩＬ－１β和ＩＬ－１８以及能形成使细胞焦亡的消皮素Ｄ（ＧＳＤＭＤ）。ＮＬＰＲ３炎性小体作为促炎细胞因子和ＧＳＤＭＤ成熟的平台，细胞膜上形成ＧＳＤＭＤ的Ｎ端片段释放细胞因子，导致细胞肿胀和裂解，这是一种特异性的细胞死亡过程，称为细胞焦亡［１２］ 。钾离子外流激活的ＮＩＭＡ相关蛋白激酶７（ＮＥＫ７）参与ＮＬＰＲ３炎性小体的激活过程，调节炎性疾病进展。ＮＥＫ７作为细胞开关参与细胞周期有丝分裂和炎症小体的激活。ＮＥＫ７被认为可能成为炎症疾病治疗和预防的新靶点［１３］ 。

二、炎性小体与卵巢

１．炎性小体与卵巢衰老：卵巢衰老与卵泡数量逐渐减少及卵母细胞质量下降相关［１４］ ，在这些过程发生早期或加速时，临床上可能表现为卵巢储备减少和／或卵巢早衰。卵巢衰老受体内外复杂调控网络影响，其核心是始基卵泡池的逐渐消耗。正常卵巢功能的维持依赖于始基卵泡在不同阶段以一定速度激活，此激活过程受到抑制因子和刺激因子的共同调控。激活过度或抑制过度均可能导致卵巢功能异常。

慢性炎症被认为是衰老的一个标志［１５］ ，其特征是体内持续的长期炎症反应，慢性炎症会驱动和／或恶化一系列与年龄相关的非传染性疾病。慢性炎症标志物水平的升高，与自然衰老过程中的现象相关，被称作炎性衰老。在炎症的作用下机体免疫功能减弱，导致恶性循环，这种状态逐步发展为慢性炎症，加剧衰老、器官功能障碍和疾病发展。ＮＬＲＰ３炎性小体激活、细胞衰老、线粒体功能失调引起的氧化应激等被认为是炎症发生的机制之一［１６］ 。卵巢衰老的机制是复杂和多方面的，涉及的因素包括遗传、ＤＮＡ损伤、端粒、氧化应激、线粒体功能障碍、卵巢微环境等［１７］ 。此外，慢性炎症也被认为对生殖寿命有负面影响，慢性炎症可能参与卵巢衰老的过程。研究发现，长期持续的慢性炎症有可能导致卵巢储备下降［１－３］ 及卵巢纤维化的发展［１８］ ，表明炎症可能对女性生育力产生负面影响。

炎性小体参与慢性炎症导致的功能衰退和年龄相关疾病。ＮＬＲＰ３炎性小体可以识别衰老细胞和某些充当“危险信号”的分子造成的损伤，继而引发无菌炎症。有证据表明，轻微的慢性炎症与年龄相关的衰退有关，因为干扰小鼠中的ＮＬＲＰ３炎性小体可以减少炎症，延长寿命并延缓衰老［１９］ 。ＡＳＣ缺陷小鼠还表现出ＩＬ－１８和ＩＬ－１β水平降低，从而减缓功能衰老。在生殖衰老过程中，在野生型（ＷＴ）小鼠中观察到卵巢中ＮＬＲＰ３的年龄依赖性表达增加，而ＮＬＲＰ３敲除显著提高了卵巢存活率和妊娠率［３］ 。这些发现揭示了炎症与年龄相关性功能衰退有关。纤维化是由化学损伤、自身免疫反应、辐射、过敏反应和持续感染引起的慢性炎症的终末期。ＮＬＲＰ３炎性小体触发炎症反应，随后通过ＰＡＭＰｓ促进纤维化［２０］ 。越来越多的证据表明，ＮＬＲＰ３炎性小体在器官衰老及生殖衰老中起着重要作用。但在整个衰老和相关合并症中导致ＮＬＲＰ３激活的机制尚未明确。

２．炎性小体与卵巢卵泡及卵巢储备：卵泡是女性卵巢的基本功能单位，卵巢由生殖细胞与卵巢体细胞组成。卵泡在胚胎期已开始自主发育和闭锁；从青春期开始，卵泡周而复始地不断发育、成熟、排卵直至绝经前。炎性小体与卵巢卵泡之间的关系涉及到炎症反应对卵泡发育和卵巢功能的影响。

哺乳动物的排卵过程常伴随着炎症反应的激活。在卵泡成熟过程中，ＩＬ－１８及其受体ＩＬ－１８Ｒ被认为能够促进卵泡的发育，ＩＬ－１β同样被认为是促进排卵和卵母细胞成熟的关键因子。外周血管中巨噬细胞等炎症细胞的渗透被认为是引发这一现象的主要驱动力。有动物实验研究认为，ＮＬＲＰ３炎性小体的激活可能参与排卵引起的炎症反应［２１］。在大鼠的卵泡发育过程中，ＮＬＲＰ３的表达量逐渐增加。与此同时，ＮＬＲＰ３炎症复合体的关键组成部分衔接蛋白ＡＳＣ和效应蛋白ｃａｓｐａｓｅ－１，显示出与ＮＬＲＰ３相似的表达模式，表明ＮＬＲＰ３炎性小体在卵泡发育的过程中被激活，进而在卵巢生理过程中发挥作用。在卵巢卵泡发育阶段，ＩＬ－１β的浓度通常维持在较低水平。然而，经孕马血清促性腺激素（ＰＭＳＧ）处理５２ｈ后，ＩＬ－１β的浓度显著升高，这一现象进一步巩固了ＮＬＲＰ３炎性小体在排卵相关炎症反应中的作用。尽管如此，当前的研究尚未通过反向验证来确认这一发现，因此，未来的实验研究对于明确ＩＬ－１β与ＮＬＲＰ３炎性小体在排卵过程中的具体作用至关重要。

卵巢储备是指女性卵巢中剩余的卵泡数量，这些卵泡能够对促性腺激素产生反应并发育成熟，最终释放卵母细胞。卵巢储备功能的耗竭是卵巢衰老的根本原因［２２－２３］ 。卵泡闭锁是卵巢衰老的重要因素，其导致卵巢中卵泡数量大量减少，进而损害女性生殖能力，导致自然衰老或卵巢早衰［３］ 。Ｗａｎｇ 等［２４］研究表明，卵泡闭锁是与细胞衰老相关的事件，表现出许多与年龄相关的生理和病理变化，炎症反应在其中起着重要作用。有研究表明炎症反应可对女性生育力产生负面影响，甚至非生殖系统的慢性炎症也可对卵巢储备产生负面影响［２５］ 。促炎细胞因子［如ＩＬ－１α／β、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）－α、ＩＬ－６和炎性小体相关基因（ＡＳＣ和ＮＬＲＰ３）］的血清水平和卵巢中的ｍＲＮＡ含量随着年龄的增加而显著升高［２］ 。

既往有研究观察到特定的炎性小体表达与卵巢储备的耗竭密切相关，尤其是ＮＬＲＰ３炎性小体［１９，２６］。卵巢衰老与内源性损伤产物和应激因素的积聚有关，如活性氧（ＲＯＳ）、三磷酸腺苷（ＡＴＰ）、受损的ＤＮＡ和聚集的蛋白质，它们可以作为ＤＡＭＰｓ刺激ＮＬＲＰ３［２７］ ，触发其组装反应。因此，这种激活诱导了无菌炎症而不是感染，并激活了ｃａｓｐａｓｅ－１，促进与卵巢衰老相关的炎症级联反应。除了前面提到的ＤＡＭＰｓ，脂褐素（也被称为“年龄色素”）也被发现在卵巢组织中显示出与年龄相关的积聚［２８］。随着年龄的增长，卵巢内多核巨细胞的出现率增加，并伴随着强烈的自发荧光（高表达脂褐素）。这种现象与卵巢纤维化有关，表明脂褐素与卵巢衰老相关的慢性炎症有关［２９］ 。Ｒｏｗｌｅｙ等［３０］ 证实了另一种ＤＡＭＰ，即低分子量透明质酸（ＨＡ）片段，可通过刺激卵巢间质炎症反应和损害配子质量而导致女性生殖衰老。由于卵巢生殖衰老过程中ＨＡ的耗竭以及ＨＡ片段诱导卵巢基质细胞的纤维炎症表型，ＨＡ片段诱导的ＨＡ丢失及其随后的信号转导可能在卵巢炎症和生殖衰老中发挥关键作用［３０］ 。ＮＬＲＰ３的激活也可以由Ｋ＋外流触发［３１－３２］ 。

随着细胞死亡和细胞膜变得不稳定，外源性ＡＴＰ积聚，Ｋ＋外流也可能独立发生，从而进一步促进ＮＬＲＰ３的激活。然而，还需要进一步的研究来证实这些机制。ＷＴ小鼠卵巢中可观察到年龄相关性的ＮＬＲＰ３和衔接分子ＡＳＣ表达升高［３，２１］。这反过来又将ｐｒｏ－ＩＬ－１β和ｐｒｏ－ＩＬ－１８转化为ＩＬ－１β和ＩＬ－１８，导致了老年个体卵巢储备的耗竭，这可以通过抗苗勒管激素（ＡＭＨ）水平的下降来证明［３］ 。在整个卵泡发育过程中，ＮＬＲＰ３蛋白在卵母细胞和颗粒细胞中的定位与炎症蛋白的分布一致。同样，卵巢功能不全的女性颗粒细胞中ＮＬＲＰ３、ｃａｓｐａｓｅ－１和ＩＬ－１β水平升高［３３］ 。

３．炎性小体与卵母细胞：哺乳动物卵母细胞发育是一个复杂的过程，从胚胎发生时开始，在青春期经历减数分裂暂停，并在排卵中期达到受精能力的高峰。未受精的卵母细胞在排卵后经历老化过程。

卵母细胞衰老的表现主要包括抑制减数分裂恢复［３４］ 、纺锤体组装中断、染色体非整倍体［３５－３６］ 以及后续可能出现的问题，如受精障碍、胚胎死亡或严重的发育异常等。慢性炎症也可能与这一过程有关。一些药物通过清除衰老相关分泌表型（ＳＡＳＰ）和炎症因子而显示出提高卵母细胞质量的前景。例如，褪黑素和雷帕霉素不仅可以改善炎症微环境，还可以增加衰老卵母细胞的端粒长度，从而改善卵母细胞质量［３７］ 。炎性小体可能与卵母细胞维持正常的生理功能有关。炎性小体激活通过改变卵巢微环境中的炎症反应，影响卵母细胞的质量和成熟过程。因此，在辅助生殖技术领域，深入理解炎性小体对卵母细胞的具体作用机制可能提升治疗效率和成功率。针对炎性小体的治疗策略可能有助于保护卵母细胞免受炎症损伤，改善卵巢健康。

４．炎性小体与颗粒细胞：颗粒细胞是卵巢中最大的细胞群和类固醇激素的主要来源，是卵巢体细胞的重要组成部分。它们通过支持卵母细胞促进卵母细胞生长并提供适合卵泡发育和卵母细胞成熟的微环境，在卵泡发生中起关键作用，因此在维持女性生育能力和生殖健康方面具有重要功能。Ｂｅｒｋｅｌ等［３８］ 研究发现，大多数影响因素会通过影响ＮＬＲＰ３炎性小体和ＧＳＤＭＤ引起颗粒细胞的焦亡。颗粒细胞的焦亡性死亡和相关炎症与女性多种生殖疾病的发病机制有关，研究炎性小体与颗粒细胞之间的相互作用有助于更好地理解卵巢衰老、早发性卵巢功能不全（ＰＯＩ）和多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）［３９］ 等疾病的病理机制。颗粒细胞负责分泌雌激素，炎性小体激活引起的炎症环境可能干扰雌激素的合成和分泌，影响卵巢的内分泌功能。有研究表明，ＮＬＲＰ３炎性小体在处理过的颗粒细胞中被激活，炎性小体相关基因的上调和炎性细胞因子ＩＬ－１β和ＩＬ－１α加工至成熟形式证明线粒体功能和氧化稳态可能作为ＮＬＲＰ３炎性小体的上游调节因子发挥关键作用［４０］ 。 

三、总结

总体而言，炎性小体被认为在排卵、胚胎植入以及正常足月分娩等生理过程中扮演着重要角色。多项研究发现ＮＬＲＰ３炎性小体与卵巢衰老或卵巢早衰、ＰＣＯＳ、子宫内膜异位症、复发性流产、早产、子痫前期及男性生育能力低下等多种生殖系统疾病存在相关性［３２］ 。同时，越来越多的证据显示炎性小体与生殖系统疾病和衰老过程之间的联系，而炎性小体的激活机制及其在调控细胞焦亡中的作用将是未来研究的关键领域。这些发现不仅加深了科研人员对它们的生物学特性和作用机制的理解，而且为开发预防和延缓卵巢衰老的新药物提供了潜在的分子生物学靶点。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。

作者贡献　肖圆圆负责文章撰写；郝晓莹负责文章撰写与修改。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志２０２５年８月第３４卷第８期

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)