作者：王昭杰，张志强，南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)

多年来，病变/ 损伤-行为关联分析常被用作于了解不同脑区及其所对应的功能关系。神经成像技术是中枢神经系统疾病病变定位诊断以及病生机制研究的关键技术。以磁共振影像为主要成像技术的“病变-症状脑图”研究(以下简称为“症状影像学”)是近来神经精神疾病影像科学研究和临床研究的热点方向，已成为认知和临床科学的驱动力。在脑成像技术辅助下，将受损脑功能与脑结构/ 位置相关联，极大地促进了认知神经科学的发展，当前该种分析策略已应用在多种神经精神疾病中。基于此，本文就症状影像学的病生机制、当前应用的主要影像学方法以及当前的研究进展作一综述，期于推进病变-症状神经机制研究的发展及临床转化。

1.　脑疾病的症状定义及其病生机制

症状( symptom) 指的是在疾病、损伤等异常状态下患者对机体异常的自身体验和感觉。相较于其他系统，中枢神经系统疾病的症状信息更为丰富且多维，症状外显程度、严重程度及病程的差异都导致了疾病表型的异质性并可影响诊断。大脑具有特殊的功能结构组织模式，不同部位的病变(lesion)会导致与其支配功能区相对应的症状。特异性症状主要与皮层受累相关，这一特征在癫痫中更为凸显。

在脑发育过程中，不同脑组织成熟的先后顺序不同，其中，大脑皮层的异速生长更为显著，脑功能的完善也是一个异速分化且复杂重组的过程。越来越多证据表明，大脑丰富的功能依赖于局部功能特化(specialization，即脑区空间位置/ 结构与功能具有特异对应关系)和全局功能整合(integration，即同一脑功能是由多个脑区协同参与执行)。

脑功能网络假说应运而生：症状对应的不只是功能分化的局部脑区，而是多个脑区功能整合的网络。不同脑功能的平衡与协作通过脑网络相互重叠或相互调整，各协同的脑区形成特定脑网络，损害脑网络中任意节点均可能导致该功能的损害，这为病变与症状间的不完全对应关系(“ 同症异病”、“ 同病异症”)提供了新的视角及合理的病生解释。

2.　症状影像学研究的影像学技术

早期的病变分析多通过观察脑损伤及其行为后果来推断该大脑区域的功能。随着技术的进步，多模态脑成像技术的出现帮助我们将病变更直观、更精细地对应到脑区上，这不仅助于诊断，更是极大促进了认知神经机制的科学研究与发展。MRI 是目前症状影像学研究最主要的无创脑成像手段，结合结构成像及功能成像可在功能-结构耦合的层面上描绘出疾病相关脑功能及脑网络的损伤，通过检测症状和病变间的时间对应关系，能更好地推断出两者间的因果关系。

3.　症状影像学研究的分析策略

传统的症状影像学常用基于体素的形态学分析(VBM)来评估认知或行为缺陷的神经解剖学相关性，进一步衍生出了病变频率或频次分布热图。通过对热图的配对分组和映射分析实现了更直观、形象、定量地显示病变与症状的关系。随着神经科学的发展，热图的局限性也逐渐明显：热图通常通过卡方检验比较病灶分布的组间差异，但基于病灶重叠的统计方法容易导致实际关键位点的相关性减弱，难以得出可靠的映射结论;其次是虽可经先验假设来划分感兴趣区，但这种“模块化”假设与脑网络理论并不相符。神经功能理论不断更新，脑网络理论日益主流，新颖的分析策略使症状影像学的泛化性及鲁棒性进一步提升，其中最具代表的是基于体素/ 连接体的病变-症状脑图研究( voxel-based/ connectome-based lesion-symptom mapping， V/ CLSM)。

VLSM 是热图的进阶，主要原理为通过广义线性模型进行分析比较临床变量在病灶分布基础上的组间差异，旨在评估特定脑区的病变与人群水平上可量化的症状的关系，目前已经成为了一种被普遍认可的研究认知功能与神经相关性的策略。VLSM 通过对病变相关受损体素与其他体素进行逐一统计分析，从而得到症状关联脑图，其显著优势在于其消除了预先对脑损伤划分感兴趣区和对行为障碍进行分组的需要。

换句话来说，VLSM 的突出优势在于不受先验假设约束的情况下，在全脑体素水平分析连续行为变量。相比直接把多维度影像指标与症状( 量表值)进行关联分析的策略，VLSM 在理论解释上更加合理。自Fox提出的基于连接体的症状影像研究以来，CLSM 研究被推到最前沿，如HCP( https： / / db.humanconnectome. org/ app/ template/ Login. vm)、UKBiobank( https： / / www. ukbiobank. ac. uk/ ) 等的公共、大规模脑功能数据集的可用性大大增加。

作为一种全脑分析策略，CLSM 将脑损伤作为坏死和连接断开的组合来进行评估，可以独立于结构和先验假设来识别对症状/ 行为至关重要的连接，这也是CLSM 的突出优势。大脑是一个相互关联的区域网络，CLSM 将特定病变作为种子点嵌入至基于白质束解剖或功能连接的全面规范化连接组中，以在解剖或功能连接的基础上追踪与病变相联的脑区。

相较于VLSM 将导致症状的关键病变位点只归因于异常体素，CLSM 则可以进一步识别其引起的关键功能连接的异常和远处的白质连接断开，这有助于更好地理解脑功能整合在认知和行为神经生物学中的作用。当前LSM 的应用也面临着多种挑战，如不同的空间归一化配准方法在一定程度上影响结果的可靠性;基于种子点构建的网络连接易受脑区的大小和位置影响;此外，CLSM 对全脑间的网络连接和交流评估存在不足等，这些仍是LSM 当前发展中不可避免的难题。

4.　症状影像学研究的分析方法

根据统计的变量类型可以分为单变量和多变量的LSM 分析方法。单变量研究使用的统计方法主要为卡方检验、回归及偏二乘最小回归等，其主要可用于“ 推测性( Inference)” 结论研究。在多变量的症状影像学研究中，随着人工智能的发展，在高维、多变量需求的驱动下，许多基于机器/ 深度学习的LSM 策略进一步拓宽，如支持向量机/ 支持向量回归、多扰动沙普利分析等，这使得症状影像学进一步用于“ 预测性( Prediction)” 应用研究。各种策略为神经网络中不同枢纽的相对重要性提供新的阐释，但目前对基于单变量或多变量的LSM 技术的效能仍意见不一，检验两种分析方法的效能还需进一步研究来提供证据。

5.　症状影像学在脑疾病中的临床应用

5. 1　局灶性结构异常疾病　

基于标准空间分析为当前症状影像学最基本的技术策略，可对病变位置进行定量化统计分析。

5. 1. 1　卒中　

脑血管病变常见且损伤及行为后果明确，丰富的临床及影像数据为LSM 研究提供了更多的研究机会。近期，在一项联合12 个急性缺血性卒中队列的大规模病变影像学研究中，通过结合VLSM 策略对卒中后认知障碍( PSCI) 相应的病变特征进行深度分析，全面探究了卒中位置与PSCI 的关系，并开发了识别PSCI 风险的预测量表，极大促进了对脑认知科学的理解。

Fox采用CLSM 识别出卒中病灶外更广泛的相关脑区参与的网络损伤模式。相似地， Rangus等对丘脑卒中伴失语的患者进行CLSM 分析，结果识别出与病灶间存在功能连接的Broca 氏区。这些体现了症状影像学的可靠性及稳定性，同时为脑功能整合机制提供了新的证据。

症状影像学策略在卒中预后中发挥着其的独到作用：Ernst 等及Regenhardt 等分别将卒中位置与mRS 评分进行关联分析，结果均提示皮质下核团的损伤与更差的功能结局相关。还有学者将CLSM 应用于卒中后语言功能障碍的患者，揭示了对功能及预后具有重要贡献的脑区及功能网络。此外，既往学者针对卒中后的其他特异症状也进行LSM 研究，如空间忽视、疲劳、吞咽困难等。由此，症状影像学描绘了更全面的卒中病变-症状脑图，为卒中症状的发生风险提供了新的影像预测模型，为临床实践与脑影像科学的转化应用助力。

5. 1. 2　脑肿瘤　

脑肿瘤是脑内最常见的局灶占位性病变，不同的位置、类型可导致各异的症状及预后，其中以研究胶质瘤为多。Fekonja 等和Shams等先后对伴语言障碍的胶质瘤患者进行症状影像学分析，结果一致地突出了弓状束、中纵束和额枕下束对语言功能的重要性，后者结合机器学习进一步发现了病变位置对失语症预测效能。还有学者研究将症状影像学与术中直接电刺激结合来进一步对胶质瘤患者的运动和语言功能进行了精确因果标测，结果表现出高度的特异性，并有效地表征了术后行为缺陷，反映皮质可塑性及动态演变模式。结合症状影像学模式，最大限度识别与保留认知功能相关脑区， 有助于脑肿瘤精准诊疗及预后。

Liu 等对679 例胶质瘤患者的病变构建融合位置-影像组学模型，开发了更准确且泛化性更强的胶质瘤诊断模型。Bao 等对586 例脑胶质瘤患者进行了结合Allen 脑的VLSM 分析，不仅实现了对不同级别胶质瘤的好发部位及相应预后的表征，还更深层面地对结果进行了解释。脑肿瘤病变模型丰富了症状影像学在局灶性病变中的应用场景，同时与各种新技术的结合赋予症状影像学以新的活力。

5. 1. 3　其他　

症状影像学在其他局灶性结构异常疾病中也有较多应用，如癫痫、多发性硬化、创伤性脑损伤等。以癫痫为例，其发作性症状表现丰富，多为短时间内反复刻板性发作，是症状影像学的良好研究模型，且可为术前-术后症状动态改变提供观察机会。Schaper 等结合症状影像学，对共347例癫痫患者和1126 例非癫痫患者进行病例对照研究，确定了癫痫发作的特定脑网络与基底节和小脑间的连接密切相关，并且在同个脑网络连接内的深部脑刺激治疗显著控制癫痫发作，这为症状影像学的临床转化提供了充足信心。

5. 2　无明显局灶性结构异常疾病　

精神疾病及神经退行性疾病常表现为常规MRI 检查结构阴性，对于这些被试，其病变常定义为萎缩的灰质脑区。

5. 2. 1　精神疾病　

Cheng 等综合既往精神分裂症相关结论并进行CLSM 分析，分别构建了精神分裂症相关灰质萎缩、神经认知障碍、社会认知障碍三个有重叠但相异的脑网络图谱，为疾病提供了新的治疗靶点选择参照。Segal 等对六种精神疾病队列进行症状影像学研究，表征了疾病各自的脑区和脑功能连接偏差脑图，结果强调了在脑网络背景下考虑脑疾病相关病生机制的重要性。另一项对躁狂症的症状影像学研究结果显示，基于不同的连接体可得到的高度相似的脑图， 这揭示了CLSM 的鲁棒性。

5. 2. 2　神经退行性疾病　

即使脑内未出现明显结构性异常，退变脑组织内神经元也可出现进行性变性、损伤与丢失而导致脑网络区域之间出现功能连接性降低。症状影像学有助于识别特定综合征的解剖模式、脑网络特征及由此导致的认知功能和行为的变化，有助于神经退行性疾病的预测及诊疗。

Tetreault 等对330 例阿尔兹海默病(AD)患者进行CLSM 分析发现，100%患者的萎缩均与内侧颞叶、楔前叶和角回间有着功能连接，这助于确定AD 的时空进展模式。另一项多中心、大规模的对AD 的VLSM 研究明确了白质高信号的特异位置对认知功能的影响，并由此开发了战略性白质高信号评分以量化患者认知障碍的风险。此外，症状影像学还应用于帕金森病、额颞叶痴呆等的神经退行性疾病中，这进一步加深了对大脑与行为关系的理解。

来源：王昭杰，张志强.症状影像学研究进展[J].医学研究与战创伤救治，2025，38(04)：425-429.DOI：10.16571/j.cnki.2097-2768.2025.04.016.

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