干眼症的炎症循环机制、诊断策略与治疗进展_

干眼症的炎症循环机制、诊断策略与治疗进展

2025-08-22

发表评论

干眼症会显著降低生活质量，是全球最常见的眼部疾病之一，也是眼科就诊的主要原因之一^[1]。

根据国际泪膜与眼表协会（TFOS）发布的第三版干眼诊疗专家共识（DEWS III）的定义，干眼症是一种多因素眼表疾病，其特征为泪膜稳态丧失，伴随眼部不适等症状，并以泪膜不稳定、高渗透压、眼表炎症与损伤及神经感觉异常为标志^[2]。

干眼症分为两大类别：水液缺乏型干眼症和蒸发过强型干眼症^[1、2]。水液缺乏型干眼症的特征是泪腺分泌的水液泪液不足，导致泪液量减少^[1、2]。另一方面，蒸发过强型干眼症的特征是泪液从眼表过度蒸发，尽管泪腺分泌正常^[1、2]。此类干眼症的主要问题并非水液分泌不足，而是泪膜质量不佳（主要因睑板腺脂质分泌不足），无法保持完整。值得注意的是，虽然水液缺乏型和蒸发过强型是干眼症的两大主要类别，但大多数干眼症为混合型，其中86%的病例存在蒸发过强型干眼症^[3]。

干眼症的常见病因包括自身免疫性疾病、移植物抗宿主病、睑板腺功能障碍，以及全身和眼表药物（如抗组胺药和青光眼滴眼液）^[1]。其他促成因素可能包括过敏以及各种环境或生活方式因素^[1]。但需注意，这些亚型常相互重叠，并非相互排斥^[1、2]。认识到干眼症是一种多因素疾病，有助于临床医生和研究人员更好地确定每位患者的潜在病因，并强调针对炎症及恢复泪膜稳态的重要性。

本文探讨了对炎症作为干眼病理生理学核心驱动因素的不断深入的理解，并考察了当前的诊断策略以及现有和新兴的治疗方法。

炎症的触发因素

干眼症由复杂的、自我延续的炎症循环驱动。泪膜不稳定导致泪液高渗透压，进而引发眼表炎症和损伤^[2]。多种因素可触发或加剧这一炎症级联反应。以下总结了在干眼发病机制中起核心作用的眼表炎症关键促成因素。

■ 环境触发因素

干眼症最常见的外在风险因素是长时间使用电子屏幕。长时间看屏幕会降低眨眼频率，导致泪液蒸发加快。眨眼不足会引发干眼症^[4]。

低湿度是另一个公认的环境触发因素，TFOS 生活方式报告已将其确定为干眼症的持续风险因素^[2、5]。低湿度会促进泪膜破裂和眼表高渗透压应激，导致炎症介质释放。处于“病态建筑综合征”环境中的患者在此类条件下常出现干眼症状加重^[4]。

此外，烟雾、烟尘、气体和颗粒物等污染物可直接刺激眼表。暴露于空气污染与眼表炎症标志物增加和干眼体征相关^[6]。

■ 全身和局部疾病

自身免疫性疾病或全身性炎症疾病可通过攻击泪腺导致严重干眼症。例如，干燥综合征是水液缺乏型干眼症的常见病因，它靶向泪腺，显著减少泪液分泌并引发慢性眼表炎症^[7、8]。同样，类风湿关节炎和其他结缔组织疾病也与泪腺炎症相关。这些疾病中的免疫介导性泪液缺乏常导致高泪液渗透压和持续性炎症，导致显著的角膜荧光素染色和结膜丽丝胺绿染色^[7、8]。

过敏性结膜炎是另一种促成干眼症的炎症性疾病^[2、7]。眼表释放的炎症介质（如组胺、细胞因子）会破坏泪膜稳定性并加重泪液蒸发。长期过敏患者可能经历瘙痒、揉搓和炎症的循环，尤其在使用抗组胺滴眼液治疗时，会加剧干眼症状，因为已知抗组胺滴眼液会加重干眼症^[9]。

眼睑睑板腺功能障碍是蒸发过强型干眼症的主要局部病因。如 TFOS 睑板腺功能障碍报告所述，睑板腺功能障碍（腺管阻塞或功能异常）导致无法向泪膜分泌足够的睑脂，形成稀薄或不稳定的脂质层。这导致泪液快速蒸发和泪膜不稳定，引发眼表炎症和损伤^{[7、10、11]}。

■ 激素变化

干眼症在女性中更为常见，尤其是绝经后。绝经后的激素变化（特别是雌激素水平降低）被认为会促成眼表炎症并增加干眼症风险^[12]。激素失衡会减少泪腺分泌并改变睑板腺功能，促进泪膜不稳定^[12]。

最近研究表明，雄激素在维持健康泪膜、预防泪膜不稳定和调节免疫系统中起关键作用。泪腺和睑板腺中存在雄激素受体，正常的雄激素水平有助于维持健康的泪液分泌^[12]。随着年龄增长，男性和女性的雄激素水平都会下降，使我们更易受泪膜不稳定影响并增加干眼症风险。在 TFOS DEWS III 报告中，雄激素缺乏被强调为干眼症的病因之一^[7]。因此，激素不足会消除眼表的保护性抗炎作用，为干燥和炎症创造条件。

■ 医源性原因

涉及眼睛的手术可能通过破坏角膜神经或腺体功能无意中触发干眼症。一个典型例子是 LASIK 手术，这种角膜屈光手术与术后暂时性至长期性干眼症相关。角膜瓣的制作会损伤角膜感觉神经，减少反射性流泪和眨眼反射，导致泪膜不稳定和炎症^[13]。白内障手术、眼睑手术甚至肉毒杆菌毒素注射等美容手术（会对基础眨眼功能产生负面影响）也会破坏泪膜稳定性，并且是已知的眼表炎症和干眼症状风险因素^[13]。

长期使用含防腐剂的滴眼液是干眼症的另一个促成因素。苯扎氯铵是青光眼和抗过敏滴眼液中常见的防腐剂，对角膜上皮有毒性并具有促炎作用^[13、14]。反复接触会损伤泪膜和眼表。DEWS II 医源性干眼症报告警告，苯扎氯铵等防腐剂可能通过这些毒性、炎症机制引发或加剧干眼症^[13]。

多种全身药物也会使眼表干燥。具有抗胆碱能特性的药物是非常常见的原因。例如，抗组胺药、三环类抗抑郁药、某些抗焦虑药和尿路解痉药可通过抑制副交感神经对泪腺的刺激来减少泪液分泌^[7]。其他全身药物，如利尿剂、β 受体阻滞剂、异维 A 酸和化疗药物，也会改变泪液成分或分泌^[15]。使用这些药物的患者可能因药物诱导的泪膜不稳定和随后的眼表炎症而出现新的或加重的干眼症状^[7,15]。

维生素缺乏在干眼症的发病机制中也具有相关性。例如，维生素A缺乏不仅与夜盲症相关，还与严重的干眼病相关。这种情况在营养不良地区更为常见^[16]。但在胃旁路手术患者、酗酒者甚至那些为控制肠易激综合征或炎症性肠病而严格限制饮食的人群中也应考虑这种情况^[16]。同样，维生素A和D缺乏（均可能导致干眼症）可能因广泛使用司美格鲁肽和其他 GLP-1 受体激动剂减肥而发病率上升^[16、17]。这强调了在常规干眼评估中进行全面眼表评估的必要性，包括结膜丽丝胺绿和角膜荧光素染色。

炎症的病理生理学

干眼炎症的核心触发因素是泪液高渗透压。当泪膜因泪液分泌不足或过度蒸发而变得过于浓缩（含过多盐和其他溶质）时，就会发生这种情况。由此产生的渗透应激损伤眼表细胞并启动炎症循环。这种过程在水液缺乏型和蒸发过强型干眼症中均可见到，尽管其潜在原因不同。

在这两种情况下，渗透应激在启动炎症级联反应时会损伤角膜和结膜上皮细胞^[18]。当眼表经历高渗透压应激时，先天免疫系统会释放损伤相关的分子模式，激活眼表的免疫传感器。这触发一系列过程，导致 MAPK 和 NF-κB 等信号通路激活，以及白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和基质金属蛋白酶-9等炎症因子释放^[19]。这些释放进一步加剧炎症并促成上皮细胞损伤。随着炎症持续，适应性免疫系统被激活，导致慢性炎症。其标志是辅助性 T 细胞（Th1 和 Th17）的激活，这些细胞分泌维持并加重炎症过程并继续损伤眼表的细胞因子^[20]。Th1 细胞分泌 γ 干扰素，而 Th17 细胞产生白细胞介素-17A；这两种细胞因子都是干眼症中强效的炎症驱动因子。眼表 γ 干扰素和白细胞介素-17A 水平升高进一步放大炎症环境，加剧眼表损伤^[20]。

因此，随着干眼症从急性转为慢性，会形成自我维持的适应性免疫反应，进一步增加炎症细胞因子的产生，维持并加剧眼表炎症。随着时间的推移，这种炎症导致负责分泌黏蛋白以稳定泪膜的杯状细胞丢失。杯状细胞减少会加重泪膜不稳定，进一步促进蒸发和炎症^[18]。

睑板腺功能障碍是蒸发过强型干眼症病理生理学的另一个促成因素，因为它导致泪膜中脂质分泌不足。这导致泪膜脂质层缺陷^[10]。没有足够的脂质层，泪液蒸发速度会比正常情况快得多。结果是泪膜不稳定和眼表区域干燥，导致眼表泪液高渗透压^[10]。这种高渗透压应激触发上述相同的炎症通路，这意味着睑板腺功能障碍诱导的蒸发过强型干眼症直接加剧眼表炎症^[10]。

最后，慢性干眼症会影响眼表的感觉神经，导致神经感觉调节异常。这会导致异常疼痛感觉（即使来自非疼痛刺激），以及在疾病更晚期阶段神经敏感性降低。尽管眼表存在显著损伤，但一些患者可能因神经功能障碍而症状较少^[18]。

恶性循环

干眼症的特征是泪膜不稳定和炎症的自我延续循环。例如，泪液高渗透压和上皮损伤开始刺激炎症，这些因素相互加重，形成相互促进的动态循环关系^[18]。泪膜不稳定导致眼表上皮应激和损伤。这些受应激的上皮细胞向泪膜释放炎症细胞因子和蛋白酶^[18-20]。

炎症介质的涌入随后对眼表造成进一步损伤，包括更多上皮细胞凋亡和杯状细胞丢失，这只会降低泪膜稳定性^[18-20]。反过来，具有不规则表面的更不稳定泪膜会更快破裂或蒸发更多，增加泪液高渗透压并完成恶性循环^[18]。一旦形成，这种循环往往会自我维持：眼表炎症导致泪膜功能障碍，进而导致更多炎症，依此类推^[18-20]。

DEWS III 报告强调，干眼症由干燥应激引发，并通过眼表炎症的恶性循环持续存在^[2、20]。若无干预，干眼症中的慢性炎症和上皮损伤将继续相互强化。因此，通过恢复泪膜稳态和抑制炎症来打破这一循环是干眼症管理的主要目标^[18，21]。

打破循环的干预措施

鉴于干眼症的复杂性和炎症的自我延续循环，这种疾病的有效治疗需要分层方法。多种治疗策略可帮助中断循环并实现长期改善。

■ 一线治疗

通常用作干眼症一线治疗的眼表治疗包括无防腐剂人工泪液，因其有多种配方可供选择且不良反应风险低^[22]。人工泪液通过改善润滑增强泪膜稳定性，表现为泪膜破裂时间和患者报告症状的显著改善^[23]。热敷和眼睑卫生可有效恢复腺体功能并减少炎症，常被推荐为非侵入性治疗。热敷对眼睑施加持续热量，促进睑脂排出并改善其流动性，而通常与之结合使用的眼睑按摩有助于清除阻塞的睑板腺并减少炎症标志物的触发因素^[24]。

此外，还有几种不专门针对炎症但能增加泪液量的干预措施。伐尼克兰溶液（Tyrvaya）是一种 FDA 批准的新型药物疗法，通过神经调节机制刺激自然泪液产生，而不直接靶向眼表炎症。伐尼克兰与鼻腔中的烟碱型乙酰胆碱受体结合，激活鼻黏膜中的三叉神经副交感通路，从而刺激睑板腺、泪腺和泪膜功能单位的杯状细胞^[25、26]。同样，iTear100 通过温和的机械振动对鼻外神经提供类似刺激，引发自然泪液反应^[27]。

相反，泪点塞通过阻塞泪点减少泪液排出，增加泪膜量，并已被证明可增强环孢素等眼表治疗的疗效^[28]。全氟己基辛烷眼科溶液（Miebo）是首个 FDA 批准的无防腐剂滴眼液，专门用于与睑板腺功能障碍相关的蒸发过强型干眼症。该治疗在泪膜上形成薄的疏水性脂质层，从而减少泪液蒸发并增加泪膜稳定性，同时具有低表面张力，使其能均匀分布在眼表^[29]。最近于2025年5月获 FDA 批准的 TrypTear（Acoltremon 眼科溶液）被证明可刺激角膜感觉神经上的 TRPM8 受体，触发三叉神经信号传导以增加基础泪液产生^[30]。尽管确切的细胞机制仍在研究中，但这种神经感觉激活会使自然泪液分泌迅速增加，模拟冷却刺激。

■ 靶向抗炎治疗

几种抗炎方法用于干眼症的短期管理。皮质类固醇是一种靶向抗炎治疗，通过抑制炎症细胞因子和抑制基质金属蛋白酶-9活性，以及抑制细胞浸润、毛细血管扩张、成纤维细胞增殖和胶原沉积，快速减轻炎症。这些作用使其成为长期治疗前的有用预处理^[31、32]。常用的皮质类固醇例子包括氯替泼诺依碳酸乙酯和氟米龙。尽管长期使用皮质类固醇可能有升高眼压的风险，可能导致类固醇诱导的青光眼，但氯替泼诺在发挥作用后迅速失活，降低了眼压升高等副作用的风险^[33]。

Eyesuvis 是另一种含有氯替泼诺依碳酸乙酯的皮质类固醇，可抑制眼表炎症（尤其是在症状加重或干眼发作期间），同时最大限度地减少全身吸收和类固醇相关副作用^[34]。

慢性炎症的患者可处方钙调磷酸酶抑制剂（包括环孢素 A 和他克莫司）作为长期疗法，以抑制炎症、增强泪液产生并恢复眼表稳态。通过抑制活化T细胞核因子，该治疗可阻止白细胞介素-2、 γ 干扰素和肿瘤坏死因子-α 等促炎细胞因子的转录，从而减少T细胞增殖和活性^[35]。环孢素治疗[包括0.05%环孢素（Restasis）、0.09%环孢素（Cequa）和0.1%环孢素（Vevye）]已获 FDA 批准用于增加泪液产生，典型起效时间为4至12周，连续使用数月后效果最佳^[36]。

其他抗炎治疗包括Lifitegrast（一种新型淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂）和四环素类（广谱抗生素）。Lifitegrast减少细胞因子表达，限制T细胞浸润结膜组织，并通过最大限度地减少免疫介导的杯状细胞和上皮细胞损伤来稳定泪膜^[37]。例如，5.0% Lifitegrast眼科溶液（Xiidra）可通过直接作用于淋巴细胞功能相关抗原-1/ICAM-1 信号通路，在两周内显著改善眼睛干燥^[38]。四环素类药物（如多西环素）被认为具有抗菌特性，并能抑制基质金属蛋白酶-9活性，有助于维持上皮完整性并减轻眼表炎症^[39]。此外，米诺环素可抑制细胞相关促炎分子的表达，包括主要组织相容性复合体II类分子^[40]。

■ 新兴和研究性疗法

随着研究的不断进展，干眼症的管理手段比以往更加丰富，尤其是对于传统治疗无反应的病例。白细胞介素-1受体拮抗剂（如阿那白滞素）通过阻断白细胞介素-1受体来抑制白细胞介素-1活性，已被证实能显著减轻患者症状并减少角膜染色^[41]。临床前研究表明，眼表使用白细胞介素-1受体拮抗剂可降低眼表炎症标志物水平，改善角膜上皮完整性并增强泪膜稳定性^[42]。Janus 激酶抑制剂可调节Janus 激酶-STAT 信号通路，从而减少促炎细胞因子的产生^[43]。消退素是源自 ω-3 脂肪酸的脂质介质，具有促进炎症消退的作用。例如，消退素 E1 的合成类似物 RX-10045 在干眼症患者中展现出剂量依赖性的显著症状改善，其目标是减轻眼表炎症并促进组织修复^[44、45]。

血清与人类泪液成分非常相似（pH 值为7.4，渗透压为296mOsm/kg H₂O 至298mOsm/kg H₂O），且其中表皮生长因子、转化生长因子-β、维生素 A、溶菌酶和纤连蛋白等生长因子的浓度与天然泪液相当或更高^[46、47]。自体血清滴眼液可改善干燥综合征患者的眼部刺激症状，以及结膜和角膜染色情况。近期一项关于人工泪液与自体血清滴眼液疗效的系统综述和荟萃分析表明，在干眼症患者中，自体血清在改善眼表疾病指数评分、泪膜破裂时间和孟加拉玫瑰红染色评分方面优于人工泪液^[48]。

然而，自体血清滴眼液存在较高的微生物滋生风险，因为除抗菌剂外，其含有高浓度蛋白质且通常不含防腐剂，因此需谨慎处理以保持卫生并最大限度降低微生物污染风险^[49]。此外，羊膜治疗通过释放抗炎细胞因子、生长因子和细胞外基质成分（与血清泪液类似），促进干眼症患者的眼表愈合，提供再生支持但不直接增加泪液量^[50]。新兴靶向疗法还旨在阻断干眼症的炎症驱动因子和结构驱动因子。Aldeyra Therapeutics 公司的 Reproxalap 是一种活性醛类物质抑制剂，可中和与眼表损伤相关的促炎醛类，为抗炎治疗提供了一种新型上游干预手段^[51]。Azura Ophthalmics 公司正在开发皮脂调节剂，通过恢复睑板腺细胞分化和脂质生成来靶向治疗睑板腺功能障碍^[52]。

治疗互换性与策略选择

由于干眼症的临床表现和病理生理学具有异质性，其有效管理需要采取多因素、个体化的方法。表1展示了不同干眼症治疗方法在起效时间、作用持续时间和常见副作用方面的差异。

表1. 干眼症治疗概述

当干眼症患者存在潜在自身免疫性疾病、长期睑板腺功能障碍或对传统治疗无反应的眼表疾病时，应考虑升级为生物制剂治疗或联合治疗。在制定合适的治疗方案时，需考虑以下情况：人工泪液、环孢素或利非斯特单药治疗3至6个月后无效；尽管接受治疗但角膜染色持续存在或泪膜不稳定；出现严重眼表损伤（如丝状角膜炎和上皮缺损）。

对于中重度蒸发过强型干眼症，尤其是睑板腺功能障碍对热敷和眼睑卫生护理无反应的病例，诊室热疗和光疗可作为药物治疗的有效辅助手段。TearCare、LipiFlow、iLux 和 ThermaMed 等设备可提供向加热和腺体挤压。与环孢素（Restasis）等药物治疗相比，TearCare 在改善眼表疾病指数评分和睑板腺分泌方面表现相当或更优。在一项随机试验中，TearCare 在4周和12周时改善干眼症体征和症状的疗效不劣于其他治疗，且许多患者的缓解起效更快[53]。其设计允许患者在治疗过程中自然眨眼，这可能有助于更彻底地清除睑脂。

强脉冲光治疗在干眼症管理中也得到了广泛应用，它可减少毛细血管扩张、炎症介质和蠕形螨相关炎症。多项研究支持其改善泪膜破裂时间、脂质层稳定性和眼部舒适度的作用，尤其是与睑板腺挤压联合使用时[54]。

最近，低强度红光疗法作为一种非侵入性抗炎手段逐渐兴起，其被认为可刺激线粒体活性并增强睑板腺稳态[55]。尽管长期研究仍在进行中，但早期数据表明，与强脉冲光或热疗联合使用时，低强度红光疗法可产生协同效益。

结论

干眼症是一种多因素疾病，由眼表炎症和泪膜不稳定形成的自我维持循环所延续。及时识别疾病的发生和进展至关重要，因为基于机制的早期干预可打破这一炎症循环，预防慢性眼表损伤。从靶向生物制剂到新型抗炎药物，免疫调节疗法的新兴进展为实现疾病的持续控制带来了希望。血清滴眼液、Janus 激酶抑制剂和消退素等创新疗法不仅针对干眼症的潜在病理生理学，还有可能显著改善患者的长期预后和生活质量。

作者和参考文献

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作者：

Ms. Flts 是 Rowan-Virtua 骨科医学院的四年级医学生，对眼科学抱有浓厚兴趣。在医学院期间，她积极参与研究，为多篇同行评议论文、一章合著书籍以及多项机构和全国性会议的海报展示做出了贡献。她的研究领域包括眼部疾病、健康差异、医学教育以及患者护理中的跨学科合作。

Mr. Medina 目前是德雷塞尔大学宾夕法尼亚视光学院的一年级视光学生。他曾就读于约翰・霍普金斯大学，期间在约翰・霍普金斯威尔默眼科研究所积极开展涉及干眼症和干燥综合征患者的临床研究。他对眼部疾病、隐形眼镜以及眼部疾病患者的精神合并症抱有浓厚兴趣。

Dr. Hessen 是约翰・霍普金斯医院威尔默眼科研究所的眼科学助理教授，同时担任眼表疾病和干眼症诊所的联合主任。她专门研究与多种疾病相关的眼表疾病管理，包括移植物抗宿主病、暴露性角膜炎和自身免疫性疾病。

参考文献：

[1] Golden MI, Meyer JJ, Zeppieri M, Patel BC. Dry eye syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470411/. February 29, 2024. Accessed July 16, 2025.

[2] Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, et al. TFOS DEWS III Digest Report. Am J Ophthalmol. June 3, 2025. [Epub ahead of print].

[3] Lemp, MA, Crews LA, Bron AJ, et al. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: a retrospective study. Cornea. 2012;31(5):472-8.

[4] Al-Mohtaseb Z, Schachter S, Shen Lee B, et al. The relationship between dry eye disease and digital screen use. Clin Ophthalmol. 2021;15:3811-20.

[5] Alves M, Asbell P, Dogru M, et al. (2023). TFOS Lifestyle Report: Impact of environmental conditions on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:1-52.

[6] Mandell JT, Idarraga M, Kumar N, Galor A. Impact of air pollution and weather on dry eye. J Clin Med. 2020;9(11):3740.

[7] Craig JP, Nelson JD, Azar DT, et al. (2017). TFOS DEWS II Report Executive Summary. Ocul Surf. 2017;15(4):802-12.

[8] Shan H, Liu W, Li Y, Pang K. The autoimmune rheumatic disease related dry eye and its association with retinopathy. Biomolecules. 2023;13(5):724.

[9] Hom MM, Nguyen AL, Bielory L. Allergic conjunctivitis and dry eye syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;108(3):163-6.

[10] Baudouin C, Messmer EM, Aragona P, et al. Revisiting the vicious circle of dry eye disease: a focus on the pathophysiology of meibomian gland dysfunction. Br J Ophthalmol. 2016;100(3):300-6.

[11] Nichols KK, Foulks GN, Bron AJ, et al. The TFOS international workshop on meibomian gland dysfunction: executive summary. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(4):1922-9.

[12] Abelson MB, Lines L. Hormones in dry-eye: a delicate balance. Rev Ophthalmol. February 23, 2006. www.reviewofophthalmology.com/article/hormones-in-dry-eye-a-delicate-balance. Accessed July 16, 2025.

[13] Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, et al. TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul Surf. 2017;15(3):511-38.

[14] Walsh K, Jones L. The use of preservatives in dry eye drops. Clin Ophthalmol. 2019;13:1409-25.

[15] Kuiken CG, Vanderpool E. How systemic drugs trigger dry eye disease. Rev Optom. 2022;159(11):66-72.

[16] Hodge C, Taylor C. Vitamin A deficiency. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567744/. January 2, 2023. Accessed July 16, 2025.

[17] Rolando M, Barabino S. Dry eye disease: What is the role of vitamin D? Int J Mol Sci. 2023;24(2):1458.

[18] Hepp R. New insights on how dry eye happens. Rev Optom. www.reviewofoptometry.com/article/dewsii-new-insights-on-how-dry-eye-happens. August 9, 2017. Accessed July 16, 2025.

[19] Wan X, Zhang Y, Zhang K, et al. The alterations of ocular surface metabolism and the related immunity inflammation in dry eye. Adv Ophthalmol Pract Res. 2024;5(1):1-12.

[20] Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, et al. TFOS DEWS II pathophysiology report. Ocul Surf. 2017;15(3):438-510.

[21] Sheppard J, Shen Lee B, Periman LM. Dry eye disease: identification and therapeutic strategies for primary care clinicians and clinical specialists. Ann Med. 2023;55(1):241-52.

[22] Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS II management and therapy report. Ocul Surf. 2017;15(3):575-628.

[23] Maity M, Allay MB, Ali MH, et al. Effect of different artificial tears on tear film parameters in dry eye disease. Optom Vis Sci. 2025;102(1):37-43.

[24] Blackie CA, Carlson AN, Korb DR. Treatment for meibomian gland dysfunction and dry eye symptoms with a single-dose vectored thermal pulsation: a review. Curr Opin Ophthalmol. 2015;26(4):306-13.

[25] Alimohammadi H, Silver WL. Evidence for nicotinic acetylcholine receptors on nasal trigeminal nerve endings of the rat. Chem Senses. 2000;25(1):61-6.

[26] Sheppard JD, O’Dell LE, Karpecki PM, et al. Does dry eye disease severity impact efficacy of varenicline solution nasal spray on sign and symptom treatment outcomes? Optom Vis Sci. 2023;100(2):164-9.

[27] Karpecki P. Dry eye: the nose knows. Rev Optom. 2020;157(9):92-4.

[28] Ervin AM, Law A, Pucker AD. Punctal occlusion for dry eye syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6(6):CD006775.

[29] Tauber J, Berdy GJ, Wirta DL, et al. NOV03 for dry eye disease associated with meibomian gland dysfunction: Results of the randomized Phase III GOBI Study. Ophthalmology. 2023;130(5):516-24.

[30] Kaiser Maharjan E, Harp MD. FDA approves Alcon’s (Tryptyr-AR15512) for signs and symptoms of dry eye disease. Ophthalmology Times. May 29, 2025. www.ophthalmologytimes.com/view/fda-approves-alcon-s-tryptyr-ar-15512-for-signs-and-symptoms-of-dry-eye-disease. Accessed July 16, 2025.

[31] Pflugfelder SC, Maskin SL, Anderson B, et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5%, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance. Am J Ophthalmol. 2004;138(3):444-57.

[32] Byun YJ, Kim TI, Kwon SM, et al. Efficacy of combined 0.05% cyclosporine and 1% methylprednisolone treatment for chronic dry eye. Cornea. 2012;31(5):509-13.

[33] Sheppard JD, Comstock TL, Cavet ME. Impact of the topical ophthalmic corticosteroid loteprednol etabonate on intraocular pressure. Adv Ther. 2016;33(4):532-52.

[34] Paton DM. Loteprednol etabonate: a formulation for short-term use in inflammatory flares in dry eye disease. Drugs Today (Barc). 2022;58(2):77-84.

[35] Stevenson W, Chauhan SK, Dana R. Dry eye disease: an immune-mediated ocular surface disorder. Arch Ophthalmol. 2012;130(1):90-100.

[36] de Oliveira RC, Wilson SE. Practical guidance for the use of cyclosporine ophthalmic solutions in the management of dry eye disease. Clin Ophthalmol. 2019;13:1115-22.

[37] Sheppard JD, Torkildsen GL, Lonsdale JD, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% for treatment of dry eye disease: results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology. 2014;121(2):475-83.

[38] Li JX, Tsai YY, Lai CT, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5% is a safe and efficient eyedrop for dry eye disease: A systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2022;11(17):5014.

[39] Solomon A, Rosenblatt M, Li DQ, et al. Doxycycline inhibition of interleukin-1 in the corneal epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(9):2544-57.

[40] Nikodemova M, Watters JJ, Jackson SJ, et al. Minocycline down-regulates MHC II expression in microglia and macrophages through inhibition of IRF-1 and protein kinase C (PKC)alpha/betaII. J Biol Chem. 2007;282(20):15208-16.

[41] Amparo F, Dastjerdi MH, Okanobo A, et al. Topical interleukin 1 receptor antagonist for treatment of dry eye disease: a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2013;131(6):715-23.

[42] Harrell CR, Markovic BS, Fellabaum C, et al. The role of Interleukin 1 receptor antagonist in mesenchymal stem cell-based tissue repair and regeneration. Biofactors. 2020;46(2):263-75.

[43] Liew SH, Nichols KK, Klamerus KJ, et al. Tofacitinib (CP-690,550), a Janus kinase inhibitor for dry eye disease: results from a phase 1/2 trial. Ophthalmology. 2012;119(7):1328-35.

[44] Hessen M, Akpek EK. Dry eye: an inflammatory ocular disease. J Ophthalmic Vis Res. 2014;9(2):240-50.

[45] Cortina MS, Bazan HE. Docosahexaenoic acid, protectins and dry eye. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14:132–7.

[46] Vazirani J, Sridhar U, Gokhale N, et al. Autologous serum eye drops in dry eye disease: Preferred practice pattern guidelines. Indian J Ophthalmol. 2023;71(4):1357-63.

[47] Geerling G, Maclennan S, Hartwig D. Autologous serum eye drops for ocular surface disorders. Br J Ophthalmol. 2004;88(11):1467-74.

[48] Wang L, Cao K, Wei Z, et al. Autologous serum eye drops versus artificial tear drops for dry eye disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ophthalmic Res. 2020;63(5):443-51.

[49] Shtein RM, Shen JF, Kuo AN, et al. Autologous serum-based eye drops for treatment of ocular surface disease: A report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2020;127(1):128-33.

[50] McDonald MB, Sheha H, Tighe S, et al. Treatment outcomes in the DRy Eye Amniotic Membrane (DREAM) study. Clin Ophthalmol. 2018;12:677-81.

[51] Aldeyra Therapeutics achieves primary endpoint in Phase 3 dry eye disease chamber trial of reproxalap and plans NDA resubmission. www.businesswire.com/news/home/20250506374075/en/Aldeyra-Therapeutics-Achieves-Primary-Endpoint-in-Phase-3-Dry-Eye-Disease-Chamber-Trial-of-Reproxalap-and-Plans-NDA-Resubmission. Accessed July 16, 2025.

[52] Azura Ophthalmics. 2024, March 28). Azura Ophthalmics to Present New Data Supporting the Potential of AZR-MD-001 to be the First Ophthalmic Keratolytic for Ocular Surface Diseases. azuraophthalmics.com/press-releases/azura-ophthalmics-to-present-new-data-supporting-the-potential-of-azr-md-001-to-be-the-first-ophthalmic-keratolytic-for-ocular-surface-diseases. Accessed July 16, 2025.

[53] Ayres BD, Bloomenstein MR, Loh J, et al. Improved signs and symptoms of dry eye disease for Restasis patients following a single TearCare treatment: Phase 2 of the SAHARA study. Clin Ophthalmol. 2024;18:1525-34.

[54] Toyos R, McGill W, Briscoe D. Intense pulsed light treatment for dry eye disease due to meibomian gland dysfunction; a 3-year retrospective study. Photomed Laser Surg. 2015;33(1):41-6.

[55] Toyos R., Desai NR, Toyos M, et al. Intense pulsed light improves signs and symptoms of dry eye disease due to meibomian gland dysfunction: A randomized controlled study. PLoS One. 2022;17(6):e0270268.

[56] Liu SH, Saldanha IJ, Abraham AG, et al. Topical corticosteroids for dry eye. Cochrane Database Syst Rev. 2022;10(10):CD015070.

[57] Lallemand F, Schmitt M, Bourges JL, et al. Cyclosporine A delivery to the eye: A comprehensive review of academic and industrial efforts. Eur J Pharm Biopharm. 2017;117:14-28.

[58] Haber SL, Benson V, Buckway CJ, et al. Lifitegrast: a novel drug for patients with dry eye disease. Ther Adv Ophthalmol. 2019;11:2515841419870366.

[59] Haskes C, Shea M, Imondi D. Minocycline-induced scleral and dermal hyperpigmentation. Optom Vis Sci. 2017;94(3):436-42.

[60] Wen J, Hu H, Chen M, et al. Role of Janus Kinase (JAK) inhibitor in autoimmune ocular inflammation: A systematic review. J Immunol Res. 2021;2021:2324400.

[61] Erdinest N, Ovadia H, Kormas R, et al. Anti-inflammatory effects of resolvin-D1 on human corneal epithelial cells: in vitro study. J Inflamm (Lond). 2014;11(1):6.