作者：沈仕茂，伊志强，济宁医学院临床医学院；刘德国，陈月芹，济宁医学院附属医院影像科

扩散张量成像（diffusion tensor imaging， DTI）是标准的临床弥散MRI技术，其扩散参数已广泛用作各种神经系统疾病中微观结构变化的替代指标。然而活体组织中水分子的扩散行为往往受到细胞大小、膜通透性等各种复杂因素的影响，导致扩散模式的非高斯性，而DTI假设水分子扩散遵循高斯分布是不合适的。神经突方向离散度和密度成像（neuriteorientation dispersion and density imaging，NODDI）是一种多隔室生物物理模型，对神经突密度和纤维分散程度更敏感，对组织微观结构的变化更特异，本文总结了NODDI技术的成像原理，并对其在中枢神经系统疾病中的研究进展和最新成果进行综述。

1.　NODDI 的技术原理

神经组织中细胞内外水分子扩散存在差异，即细胞内受限扩散，细胞外受阻扩散，ASSAF等提出了一个复合的受阻和受限扩散模型（composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED）来描述白质中的扩散过程，NODDI在此模型的基础上加入脑脊液隔室并与优化的双壳高角分辨率扩散成像（high-angular-resolution diffusion imaging，HARDI）协议相结合，使其在临床环境中具有可行性并更具体更直接表征脑组织微观结构。

NODDI模型可以对细胞内隔室、细胞外隔室和脑脊液隔室三种类型的微结构环境进行区分，细胞内隔室是指神经突膜所包围的空间，被建模为一组半径为零的圆柱体用来描述垂直于神经突的高度受限扩散和平行于神经突的不受阻扩散。细胞外隔室是指神经突周围的空间，水分子在此扩散受阻但不受限，因此采用简单的各向异性高斯扩散来建模。脑脊液隔室由各向同性的高斯扩散表示，用于模拟脑脊液占据的空间。

每个隔室内以特定方式影响环境内水分子扩散并产生独立的标准化MRI信号。完整标准化的信号A表示为：A=（1-Viso）［VicAic+（1-Vic）Aec］+VisoAiso。其中Aic和Vic是细胞内室的标准化信号和体积分数； Aec是细胞外室的标准化信号； Aiso和Viso是脑脊液室的标准化信号和体积分数。NODDI常用参数指标有神经突密度指数（neurite density index，NDI）或神经突内体积分数（intra-cellular volume fraction，ICVF）、神经突方向离散度（orientation dispersion index，ODI）和各向同性组分的自由水分数（isotropic volume，Viso），其中NDI 量化轴突或树突的堆积密度，ODI评估神经突的方向一致性，Viso 量化脑脊液所占据的体素内的体积。

2.　NODDI 在中枢神经系统的研究进展

2. 1　年龄相关性正常大脑发育改变

人脑白质的发育、成熟与老化是一个漫长复杂且不断变化的过程。虽然DTI参数指标是白质成熟度和完整性的敏感标志物，但它们是非特异性的。KIMPTON 等采用DTI 和NODDI 研究了胎龄25～45周具有正常神经发育的早产儿白质微观结构成熟情况，结果显示白质束内和白质束之间的成熟是非同步的。一项基于NODDI灰质的空间统计框架（gray matter-based spatial statistics，GBSS）的研究表明，与足月儿相比，早产儿的初级和高级联合皮层中的NDI 普遍较低。

ZACHARIOU 等研究表明高脑铁浓度与低NDI相关，此外，皮质区的脑铁与邻近白质束的较低NDI相关，提示在正常衰老过程中，年龄相关的脑铁浓度增加与支持正常衰老认知功能的白质束破坏有关。由于NODDI能够捕获髓鞘形成和轴突组织的神经发育过程以及能提高灰质的生物特性，对大脑发育过程中与年龄相关的变化敏感，是进一步研究大脑发育、衰老以及神经发育异常的有力工具。

2. 2　神经退行性疾病

神经退行性疾病是一组以神经元逐渐丧失和认知或行为障碍为特征的不可逆性损害疾病，其发病机制尚不明确。目前，NODDI在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等神经退行性疾病中的研究多有报道。

2. 2. 1　AD　

AD是最常见的神经退行性疾病，会导致神经元和突触丢失、脑萎缩和死亡，典型组织病理学特征是胞外β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和胞内tau蛋白的进行性沉积，通常先于神经变性和临床症状发作多年。有研究表明NODDI指标可以用来反映AD的组织病理学变化，例如WESTON等研究发现内侧颞叶较高的tau沉积与较低的NDI和ODI相关，这与局部神经元丢失和tau沉积病理学之间存在直接关联一致。

此外，AD患者通常会在早期出现轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），约15%在两年后发展为AD。多项研究表明NODDI指标可以用来反映认知功能变化，例如GOZDAS等报道遗忘型轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）受试者负责情节记忆的灰白质部位NDI显著降低。付修威等研究显示aMCI患者白质主要表现为NDI降低，而灰质主要表现为ODI降低。刘莹等利用NODDI探究aMCI和AD双侧海马及海马旁回微观结构改变，研究结果显示双侧海马及海马旁回的Viso值随认知损伤的进展呈进行性增加，这表明双侧海马的Viso值可能成为影像学评价认知功能的可靠参考指标。

2. 2. 2　PD　

PD 是一种进行性多系统性神经退行性疾病，临床表现多样，运动症状主要包括静止性震颤、运动迟缓和肌强直，非运动症状如抑郁、认知能力下降。ZHANG等发现伴MCI的PD患者前额叶白质NDI和ODI显著低于健康对照组，相关分析和受试者工作特征分析结果显示，扣带回和丘脑额叶中NODDI 衍生指标诊断性能优于DTI 指标，NODDI能更敏感、更特异地反映伴MCI患者的脑白质微结构异常，有助于了解认知障碍的发病机制和提前预测疾病。

BANGE等发现步态节律改变与PD患者右侧黑质的自由水含量呈正相关，这一发现突出了黑质微结构成像评估步态功能障碍和疾病进展衡量标准的潜力。唐斌等通过NODDI定量分析PD患者不同亚型的脑灰质核团微结构的变化，发现僵直迟缓型PD患者NDI和ODI明显低于震颤型患者，表明僵直迟缓型PD患者多巴胺神经元变性及神经突减少较震颤型更明显，该研究还表明基底节区的ODI与PD的病程和运动评分呈负相关。因此NODDI不仅能够定量反映PD不同亚型患者间细微结构变化，还可以一定程度上预测并评估疾病进展，NODDI与宏观信息等联合研究为未来的研究提供了新的方向。

2. 2. 3　ALS　

ALS 是一种以进行性运动功能损害为主要特征的神经退行性疾病，其发病机制尚不清楚，TAR DNA 结合蛋白43（TAR DNA-binding protein，TDP43）在易感神经元细胞质中的沉积是多数ALS病理学标志，ALS在临床具有高度异质性，确定可靠的神经影像学生物标志物是其治疗的关键。

HUANG等报道ALS患者皮质脊髓束亚纤维的微结构损伤是ALS的主要特征，尤其是初级运动区纤维，表现为NDI、ODI和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）减少，径向扩散率（radial diffusivity，RD）和轴向扩散率（axial diffusivity，AD）增加，并与疾病严重程度相关，但ALS不同表型之间白质微结构损伤不同，因此研究对象遗传来源、发病部位以及疾病进展快慢应考虑在内，且随着时间的推移皮质脊髓束微结构损伤与ALS疾病进展的因果关系还需进一步探究。

XIAO 等首次结合GBSS 和NODDI来评估ALS患者的皮质微结构异常，研究发现在多个皮质区域NDI和ODI减低，其中左侧中央前回和中央后回的NDI 值与ALS 病情严重程度呈正相关，表明NODDI 参数变化可能作为诊断和监测疾病进展的神经影像学生物标志物，且GBSS是用于识别ALS患者的皮质微结构异常的可行方法，未来需要纵向研究揭示ALS患者灰质微结构随时间的损伤趋势。以上研究揭示了NODDI 能更早、更准确地评估退行性脑病脑微结构变化，在诊断、鉴别、评估疾病严重程度和监测病情进展方面具有关键作用，为临床个性化精准化治疗退行性脑病提供参考价值。

2. 3　脑血管疾病

脑卒中是目前致残致死的主要疾病，主要表现为缺血性脑卒中。WANG 等在大脑中动脉闭塞的小鼠模型中发现与对侧组织相比，缺血性病变组织的NDI值和ODI值明显升高，Viso值降低；另外，ODI值在卒中超急性期、急性期和亚急性期之间显示出显著差异，以上表明NODDI指标可以反映缺血性脑卒中的微观结构和病理变化。

另外，脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）成为脑卒中的主要原因之一，LE 等首次对年轻人NODDI标志物进行全基因组关联研究，结果显示共有21个独立的遗传位点与NODDI标记相关，随访队列中重复的最强相关性是chr5q14. 3 的NDI，基因预测的cSVD 负担与20岁时较低的NDI相关，特别是在老年最可能发生cSVD病变的区域，这项研究对白质微结构的早期变化及其与cSVD的关系提供新的见解，为疾病的早期预防和治疗开辟全新途径。烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种与Willis环动脉进行性狭窄或闭塞相关的脑血管疾病，并伴有血流动力学障碍。

HARA等研究结果显示与对照组相比，MMD 患者的NDI 减低主要体现于白质，ODI的降低主要分布于扣带皮层等皮层区域，还观察到神经认知表现与NDI和ODI值之间存在显著的正相关性，结果表明MMD慢性缺血可降低白质轴突密度和皮质树突密度，简化网络复杂性，导致神经认知功能障碍。

随后的研究中，HARA 等发现MMD 患者灰白质NODDI参数与15O-正电子发射断层扫描测量的血流动力学活动以及神经认知功能障碍相关，表明NODDI对慢性缺血造成的损害敏感。最近，HARA等研究表明成年MMD患者血运重建术后认知功能改善并与NODDI参数相关。

2. 4　创伤性脑损伤

脑创伤（traumatic brain injury，TBI）会导致白质微结构的轴突剪切损伤，从而影响神经认知和行为障碍，确定可靠的神经成像标志物是TBI诊断、预后和治疗监测关键。OEHR等研究发现FA减低伴随着ODI增加，这表明mTBI导致所研究的白质束内轴突纤维束的连贯性降低。MCCUNN 等研究显示通过NODDI最早在mTBI后的1 h内，在啮齿动物模型的胼胝体和海马中检测到NDI和ODI增加，而传统DTI指标没有变化，表明NODDI对损伤后立即发生的组织变化具有更大的敏感性。

STEIN等研究结果显示有症状的儿童在伤后4周时，mTBI组的ODI明显高于对照组，与临床症状的严重程度相关，并随着临床恢复，ODI随时间降低，表明4周时的白质ODI是一个预测创伤后2～3个月临床恢复的敏感指标。

综上所述，相较于传统dMRI，NODDI更全面的模型假设和独特的评价参数可以更特异、准确地反映组织微观结构变化，对白质和灰质的同时评估弥补了DTI成像技术的不足，现已在各类神经系统疾病中广泛应用，其他疾病如精神性疾病、脑肿瘤、多发性硬化、癫痫等研究已有报道。但NODDI有一定局限性，首先，NODDI图像采集时间长且临床实践需要花费大量时间处理图像；其次，其有效性和准确性还存在一定争议，从科学研究转化到临床实践还需要更多可靠的研究来支持，目前的研究大多是横断面、单中心研究且样本量有限，未来需要与dMRI以及其他成像技术联合的纵向研究来验证其临床可行性。

来源：沈仕茂,刘德国,伊志强,等.神经突方向离散度和密度成像在中枢神经系统中的研究进展[J].医学影像学杂志,2025,35(04):121-124.DOI:10.20258/j.cnki.1006-9011.2025.04.030.