前言

结直肠癌（CRC）全球发病率高，20%-25%患者在初诊时即发生转移，50%局限期患者最终进展为转移性结直肠癌（mCRC）^[1]。本期报告一例60岁男性，由早期低危T1病变，行内镜治愈性切除，5年后出现多发转移，经含注射用左亚叶酸（Na-Lv）/5-FU同输的贝伐珠单抗+FOLFIRI方案治疗，至今维持部分缓解（PR），旨在为“同一患者、全程管理”提供真实世界证据。

病史及诊疗经过

患者2019年初（当时54岁）出现便血，呈鲜红色，外院检查提示结肠占位，2019-06-21至我院，肠镜发现结肠多发息肉（距肛缘30cm亚蒂光滑息肉，距肛缘16cm分叶状、粗糙的粗蒂息肉），行内镜黏膜下剥离术（ESD）+内镜下黏膜切除术（EMR）。病理：（距肛缘30cm，ESD+EMR）管状腺瘤。（距肛缘16cm，ESD+EMR）绒毛状管状腺瘤，伴部分腺上皮重度异型增生，局灶侵犯粘膜肌层，浸润深度约311μm。脉管内未见瘤栓。切缘未见病变累及。考虑T1sm1NxM0, 未追加手术，行肠镜定期复查。 

图1 肠镜检查（2019年6月）

2019-09–2024-07，每6–12个月结肠镜均未见恶性肿瘤证据，2020年4月、2023年7月均见小息肉，行内镜下摘除，病理均为管状腺瘤伴上皮内瘤变低级别，基底切缘阴性。同时，定期随访腹部B超见肝肾囊肿，胆囊息肉，未见其他异常。

图2 肠镜检查（2023年）

2024-10，出现尿频、腰酸，B超提示左肾积水，左输尿管上段扩张，左下腹实质占位，2024-11-22 CT示腹膜后巨块型转移（59×60mm），肝多发转移，两肺多发结节，左输尿管受压并肾积水。CA199 150U/ml，CEA 5.7ng/ml。

图3 CT提示复发转移（2024年11月）

2024-11-29，PET-CT：腹膜后淋巴结、肝、肺转移；左肾受累。

图4 PET/CT提示多处受累（2024年11月）

入院行经尿道输尿管支架置入术+输尿管镜检查+输尿管扩张术，同时B超下完善行腹膜后病灶穿刺活检，病理：转移性肠腺癌，部分黏液腺癌；免疫组化：pMMR、HER2 1%、CPS=1。 

NGS：KRAS-exon2-G12V、TSC2-intron25剪接缺失、APC-exon16移码突变。 

一线治疗

· 2024-11-30，行第1周期XELIRI方案，口服1周药物后出现G3腹泻、不全肠梗阻，停药。 

· 2025-01-09起，第2–11周期行贝伐珠单抗300 mg d1+FOLFIRI（伊立替康240 mg d1+左亚叶酸300 mg+5-FU 3.5g civ44h）q2w，化疗后有1级贫血及白细胞下降。 

疗效评估：C4（2025-02-22）与C9（2025-04-29）均部分缓解（PR），腹膜后病灶由60mm缩小至37mm。截至发稿仍维持PR，PFS已5个月+。CEA下降至正常范围内（小于5ng/ml），CA199下降至46.1U/ml。

图5  治疗后达到PR

家族史

其父亲有胰腺癌病史，余成员无肿瘤及传染病史。

病例摘要

中老年男性，2019年行ESD+EMR切除低危T1期结肠病变后密切随访；2024年迟发腹膜后、肝、肺、淋巴结多发转移，NGS示KRAS G12V，APC突变，TSC2剪接缺失。一线贝伐珠单抗+FOLFIRI（左亚叶酸/5-FU同输）12周期，最佳疗效PR，并持续至今（PFS>5个月）。

病例思考

1.早期“保肠”边界

满足①黏膜下浸润<1000μm；②无脉管侵犯；③R0；④高中分化；⑤无肿瘤出芽≥B2，即符合内镜治愈性切除标准^[2]。对于T1N0的直肠癌，如果病理检查未发现高危特征（如分化差、切缘阳性、浸润深度超过粘膜下层1/3或存在淋巴血管侵犯），可以考虑经肛门局部切除。本病例中，患者的病变浸润深度为311μm，未达固有肌层，无脉管侵犯，符合低危T1病变的特征。

对于黏膜下浸润深度较浅（通常定义为sm1，即浸润深度<1000μm）且不伴有其他高风险因素的T1期结肠癌，内镜切除可作为一种根治性治疗手段。多部指南和大量研究支持这一观点。

依据2025年NCCN指南^[3]，这类患者术后5年需要每3–6个月随访结肠镜和影像学；中国专家共识也指出,应根据病理性质、大小及数量等因素综合决定复查的间隔^[4]。本例前5次随访均为无疾病证据（NED），提示早期策略正确。本病例中结肠镜检查的随访策略符合指南建议，期间患者同时随访B超，若改为CT复查并监测血清肿瘤标记物是否会有助于提早发现复发，值得思考。

2. 分子特征与复发风险 

 KRAS-G12V：预示抗EGFR单抗无效，但对贝伐珠单抗+FOLFIRI疗效无负面影响。APC移码：若为胚系，应启动家族筛查；在散发肿瘤中亦提示“腺瘤-癌”快速演进倾向。TSC2剪接缺失：功能失活可上调mTOR通路，理论上增加异时性病灶风险。

KRAS G12V驱动、APC二次打击及TSC2-mTOR通路激活可能共同加速转移^[5]。

3. 晚期治疗亮点——注射用左亚叶酸/5-FU同输 

增效机制：注射用左亚叶酸为活性异构体，它剔除非活性的右旋成分，向细胞转运的能力优于普通亚叶酸，与5-FU同泵持续输注，全程稳定增稳dTMP抑制，避免右旋亚叶酸的竞争抑制^[6-7]。 

循证支持：Ⅱ期研究显示24 h同输方案mPFS 8.5 个月 vs 历史对照6-7个月,mOS 22.9个月 vs 11.9个月（p=0.02）^[8]。

真实世界契合：本例在KRAS突变、微卫星稳定、HER2阴性的“免疫冷”肿瘤中仍获持续PR，符合上述研究结论。另外，注射用左亚叶酸与5-Fu的同时输注，减少输液步骤，节省化疗时间，为临床治疗带来便利。

病例结论

同一位患者先后经历“早期内镜治愈—迟发多发转移—靶向化疗长期PR”的完整病程，提示：

1. 严格按病理-分子危险度分层决定早期是否追加手术； 

2. 晚期KRAS突变mCRC，贝伐珠单抗+FOLFIRI含注射用左亚叶酸/5-FU同输方案安全有效，可带来显著生存获益； 

3. 全程分子监测与家族筛查是精准管理不可或缺的一环。 

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