研究背景
基因组不稳定性是癌症发展的关键特征，同源重组修复缺陷（HRD）会破坏双链断裂修复，导致DNA损伤累积，并通过增加新抗原负荷和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）改变肿瘤微环境（TME），可能增强对ICIs治疗的应答。尽管PARP抑制剂在卵巢癌、
研究方法
2021年6月至2024年3月期间，峨山医学中心共确认320例接受一线纳武利尤单抗联合化疗的晚期GC患者。其中，115例有可用Panel测序数据的患者被纳入研究人群。接受一线单纯化疗且有可用Panel测序数据的患者（n=172）被纳入对照组（图1）。
图1 研究人群设计
研究结果
HRR突变谱
在接受纳武利尤单抗联合化疗的研究人群（n=115）中，42例患者（36.5%）存在HRR突变。共鉴定出61个不同的HRR基因突变，包括40个错义突变、14个无义突变、5个multi-hit突变和2个剪接位点突变（图2a）。
最常见的突变是BRCA2（n=13，11.3%），其次是RAD50（n=7，6.1%）、BRCA1（n=6，5.2%）、BARD1（n=5，4.3%）、NBN（n=5，4.3%）和POLD1（n=5，4.3%）。与无HRR突变组相比，HRR突变组的肿瘤突变负荷（TMB）水平升高，且与错配修复缺陷（dMMR）状态的相关性更强（图2b）。
图2. HRR基因谱分析
基于HRR突变情况对患者的临床病理特征分析显示，HRR突变组的dMMR肿瘤比例显著高于无HRR突变组（23.8% vs.4.1%，P=0.004）。HRR突变组中初治转移患者的比例显著低于无HRR突变组（61.9% vs.87.7%，P=0.001）。两组之间的其他变量平衡，详见表1。
表1 接受纳武利尤单抗联合化疗患者的基线特征
在接受单纯化疗的对照组（n=172）中，65例患者（37.8%）存在HRR突变。临床病理特征与纳武利尤单抗联合化疗组大致相似。在两个治疗组中，HRR突变组的dMMR肿瘤比例始终高于无HRR突变组。
疗效结果
研究评估了63例纳武利尤单抗联合化疗且有可测量病灶的患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。HRR突变组的ORR显著高于无HRR突变组（92% vs.63.2%，P=0.010）。DCR也观察到类似趋势：HRR突变组和无HRR突变组分别为100%和84.2%（P=0.073）（表2）。
表2 ORR和DCR分析
中位随访25.7个月（95% CI：24.2-29.8 个月），纳武利尤单抗联合化疗组患者中位PFS和OS分别为7.4个月（95% CI：6.15-10.7）和16.2 个月（95% CI：14.2-26.3）。HRR 突变组的中位PFS和OS显著长于无HRR突变组（12.8个月vs.6.5个月，P=0.019；未达到vs.14.2个月，P=0.002）（图3）。
图3 PFS和OS分析
多因素分析显示，HRR突变状态与良好的PFS（HR 0.49，95% CI：0.29-0.88，P=0.016）和OS（HR 0.28，95% CI：0.13-0.61，P=0.001）独立相关（表3）。
表3 纳武利尤单抗联合化疗组生存结局的单因素和多因素分析
HRR突变状态的预测作用
比较HRR突变组和无HRR突变组中接受纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗患者的生存结局发现，在HRR突变组中，接受纳武利尤单抗联合化疗的患者PFS显著优于单纯化疗的患者（P=0.004）（图4a）。相比之下，在无HRR突变组中，两种治疗组患者的PFS无显著差异（P=0.063）（图4b）。OS也观察到类似结果（图4）。
图4 HRR突变与无HRR突变亚组中纳武利尤单抗联合化疗vs.单纯化疗患者的生存结局
研究结论
本研究在相当比例的GC患者中发现了HRR基因突变，并证实纳武利尤单抗联合化疗在 HRR突变患者中具有更好的疗效结局。这一结果提示，HRR突变可能作为预测GC免疫联合治疗获益的可靠生物标志物。
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