作者：池宇卿，苏小群，谢海辉，南方医科大学第一临床医学院；刘淑娴，南方医科大学第十附属医院（ 东莞市人民医院） 麻醉科

围术期神经认知障碍( postoperative neurocognitive disorders，PND) 是指在手术后出现的暂时性认知功能下降的症状，主要表现为注意力、记忆、思维和执行功能等方面的受损，是老年患者术后常见的并发症之一， 其中60 岁及以上的老年患者约有25. 8%概率在术后1 周内发生PND，相较于年轻人而言，老年人大脑结构及功能的退行性变化更易发生PND。

随着社会人口老龄化的进展，老年手术患者的数量增加，老年患者认知功能下降发生率增加，大型手术术后的老年人甚至可能会出现永久性认知功能障碍。认知功能障碍也成为社会和卫生保健资源的负担，因此全麻手术后出现的脑功能保护更加受到重视，PND 也成为近年来围手术期医学研究关注的热点。

目前尚无针对PND 治疗的特效药物，因此了解其致病因素及作用机制对治疗PND至关重要。而目前研究发现大脑中葡萄糖摄取和利用的进行性降低会使大脑能量供应发生持续性短缺，导致神经元功能失调和神经毒性蛋白积累，从而引起认知功能降低和神经精神症状，因此有学者认为中枢糖代谢异常可能与PND 的发生发展具有密切相关性。本文就近年来中枢糖代谢紊乱与PND 的相关性研究进行综述，以了解现状、预测未来研究趋势及寻求新的研究突破点。

1. PND 的概述

1. 1 PND 的定义、临床表现及标志物

与手术和麻醉相关的神经认知改变主要包括术后谵妄和术后认知功能减退，2018 年被规范命名为PND。PND在老年手术患者中十分常见，主要表现为认知能力减退、记忆受损、焦虑、语言理解能力和社会融合能力减退，严重影响患者的生活质量，甚至可能造成病死率增加、延迟康复、住院时间延长和医疗费用的增加等情况。手术和全身麻醉后出现神经损害的患者甚至可能会出现术后IL -6、补体C3 和sIL - 6 等水平的升高。目前PND 的发生机制尚不明确，也缺乏有效的生物学标志物，影响了早期PND 的诊断及预防。

1. 2 PND 的发病机制及危险因素

PND 发病机制尚不明确，主要考虑可能与以下机制有关：(1) 自由基损伤学说：手术使体内自由基、外毒素生成过多，进而导致神经系统损伤；(2) 炎症学说：手术组织损伤产生的外周先天免疫分子进入中枢神经系统增强神经炎症和损伤；(3) 神经递质与受体失衡学说：胆碱能抗炎通路反常引起中枢胆碱能缺陷，乙酰胆碱和中枢胆碱能受体、谷氨酸和N - 甲基-D - 门冬氨酸受体间的调节失衡；(4)血脑屏障损伤学说：生理条件下，乳酸通过血脑屏障(BBB)进入并向大脑提供能量，血脑屏障破坏可能会影响血流和大脑之间的分子正常运输交换，导致了神经突触和神经细胞功能障碍。(5) 菌群失调：肠道菌群通过肠道菌群- 肠- 脑轴调控中枢神经功能，紊乱时可加剧全身炎症反应，手术导致的菌群失调促进认知障碍的发生，而术前存在肠道微生物群紊乱的老年患者可能成为易感人群。

PND 发生的独立危险因素包括高龄、受教育年限、糖尿病、既往多次全麻手术史、累积低血压时间等。与年轻患者相比，老年患者的大脑萎缩、神经元减少、记忆力减退及肝肾功能减退等情况会增加术后认知功能障碍的发生率。与受教育者相比，未受教育者不如受教育者大脑活跃，神经元储备、增加突触效能等减弱认知功能障碍的能力较弱，会增加术后认知功能障碍的发生率。而糖尿病患者可因糖代谢受损、脑萎缩、脑血管损伤等引起大脑结构和功能的变化，更容易发生PND。且术中炎症因子增加、低灌注等情况也可影响患者术后认知功能，例如持续1 min 的低血压，术后脑卒中风险增加1. 3%。

2. 糖代谢紊乱

2. 1 糖代谢紊乱的定义

葡萄糖是人体重要的能量来源，也是大脑消耗的主要碳水化合物。成年人的大脑虽只占体重的2%，但消耗的能量却是全身的20% ~ 25% 。经典糖代谢主要包括无氧酵解、有氧氧化及磷酸戊糖途径。糖代谢是提供大脑能量的主要途径，而糖代谢紊乱是围术期患者的常见问题之一。糖代谢紊乱是指参与调节葡萄糖、果糖、半乳糖等代谢的激素或酶的结构、功能、浓度发生异常，或组织、器官的病理生理变化，临床上重要的糖代谢紊乱主要表现为血糖浓度过高和过低。当前研究发现，中枢糖代谢紊乱可引起患者大脑氧供不足，使神经处于缺血缺氧状态，损伤神经元，最终导致认知功能障碍的发生。而大脑极易受到血糖水平变化的影响， 而高低血糖都会造成严重的后果。

2.2 大脑神经元糖代谢

大脑需要能量，能量多来源于中枢的葡萄糖代谢，但对神经元葡萄糖代谢的作用机制仍然存在争议。目前主要存在以下两种观点：

2. 2. 1 胶质细胞- 神经元乳酸穿梭(ANLS)学说

葡萄糖通常被认为是神经元的唯一能量来源，然而越来越多的证据表明乳酸可能是低糖或非稳态状态下的首选底物，并可能可以发挥神经保护作用，外源性的乳酸可以通过单羧酸转运蛋白( MCTs) 自血液转入脑内，作为额外的能量来源，缺氧前给予具有神经保护作用。星形胶质细胞- 神经元乳酸穿梭假说，即ANLS 学说，是指星形胶质细胞通过活性依赖信号吸收葡萄糖，然后通过糖酵解形式将葡萄糖转化为乳酸，产生的乳酸通过MCTs 转运到神经元中，之后乳酸进入三羧酸循环和神经元内的氧化磷酸化。

MCT 1 和MCT 4 参与了乳酸从星形胶质细胞的释放，MCT2 则负责乳酸吸收。其中MCT 1 可在整个大脑表达，例如星形胶质细胞、内皮细胞、室管膜细胞和少突胶质细胞等。MCT 2在神经元中表达，可优先吸收乳酸支持神经元的能量代谢，MCT 4 在大脑内星形胶质细胞中表达较高。ANLS 对长期记忆形成、维持长期增强和学习依赖的突触稳定至关重要，因此星形胶质细胞在记忆的形成和存储中起着关键作用。

星形胶质细胞代谢功能紊乱可能会导致乳酸生成减少，进一步造成ANLS 系统异常，最终导致中枢糖代谢紊乱。ANLS 学说被认为是大脑神经元利用葡萄糖的主要机制。Muraleedharan 团队的研究进一步揭示了星形胶质细胞乳酸穿梭在神经元存活中的非细胞自主作用，表明星形胶质细胞通过提供乳酸在维持神经元能量稳态中扮演了关键角色。乳酸不仅是能量代谢的中间产物，还可以优先合成ATP，同时5 - 羟色胺能神经元通过促进ANLS 增加皮质神经元细胞内ATP 水平，有助于为依赖状态的神经元细胞提供能量动力，还可能通过cAMP 信号通路激活诱导突触可塑性并调节记忆。

Mächler 等利用基因编码的乳酸生物传感器进行成像分析以及综合计算建模，证明了从星形胶质细胞到神经元的乳酸穿梭的机制，该机制在基于感觉的神经保护中起着关键作用。ANLS 学说为大脑能量代谢提供了重要的理论依据，尤其是将神经元与星形胶质细胞相耦合。然而，目前关于乳酸穿梭的具体调控机制及其在不同生理病理条件下的作用仍存在争议。例如，在阿尔茨海默病等退行性疾病或脑卒中等急性脑损伤的情况下，ANLS 通路是否会发生适应性改变仍未知。此外， 我们可以思考干预或调控ANLS 通路能否成为治疗神经系统疾病的潜在靶点。未来的研究可以进一步探索ANLS 在病理条件下的作用机制，开发针对乳酸穿梭的干预策略，为神经系统疾病的治疗提供新思路。

2. 2. 2 神经元自身糖酵解

传统观点认为神经元在生理条件下很少发生糖酵解，其能量需求可能主要是利用星形胶质细胞代谢生成的乳酸进行有氧呼吸。然而随着对大脑糖代谢的深入探究，越来越多的研究表明神经元可以直接通过糖酵解代谢葡萄糖，并且可以依赖糖酵解来提供三羧酸循环代谢物。乳酸主要通过MCTs 进行转运，研究发现，当阻断质膜上的单羧酸转运体MCT 1 和MCT 2 后，突触刺激时神经元糖酵解也可引起乳酸短暂升高，这提示神经元在特定情况下能够通过糖酵解产生乳酸。而且使用NADH/ NAD+ 生物传感器作为糖酵解通量的替代物的研究结果也进一步证明了神经元可以直接吸收葡萄糖进行糖酵解。

星形胶质细胞的葡萄糖摄取是由星形胶质细胞上的葡萄糖转运体(GLUT 1) 促进的， 而神经元上的葡萄糖转运体(GLUT 3)也可以独立摄取葡萄糖且不被胶质细胞表达，另一种葡萄糖转运体(GLUT 4)因活性而易位到培养神经元的突触前质膜，进一步增强葡萄糖的摄取能力，当这两种GLUTs 的敲除或缺失则会损害神经元的功能，证明了神经元具有直接摄取葡萄糖的能力。

由此可见，神经元直接发生糖酵解利用葡萄糖也具有一定的事实依据。尽管目前传统观点认为星形胶质细胞在神经元能量供应中的主导作用，但近年来的研究也揭示了神经元自身糖酵解的重要性。这种机制可能使神经元能够快速适应不同生理或病理条件下能量需求的变化。当在突触活动突然增强或氧气供应不足的情况下，神经元可能更依赖糖酵解来满足能量需求。此外，神经元直接摄取和代谢葡萄糖的能力可能在围术期认知功能中发挥重要作用。

3. 中枢糖代谢紊乱与PND

3.1 术前因素

术前存在的基础疾病如糖尿病、胰岛素抵抗或其他代谢疾病可引发糖代谢紊乱，引起大脑葡萄糖代谢异常。血糖作为机体的主要能量来源，影响脑细胞的能量供应和功能，进而影响围手术期神经认知功能。糖代谢紊乱包括高血糖、低血糖和血糖波动。研究表明，术前血糖控制不佳的患者术后发生PND 的概率增加，尤其是老年人和糖尿病患者，血糖水平每增加1. 1 mmol/ L，术后新发PND的风险就会增加16%，而且应激性的高血糖会加剧神经炎症及细胞凋亡。血糖≤2. 8 mmol/ L 时出现认知功能障碍，长时间甚至会造成脑死亡。据相关研究，糖尿病及术前糖化血红蛋白水平增高是心脏手术术后PND 的危险因素，术前急性血糖控制对预防术后PND 至关重要。

术前需要评估患者的糖代谢情况，降低中枢糖代谢紊乱增加PND 的风险，严格控制血糖，避免血糖出现大幅度波动，提供适当营养确保大脑能量供应，必要时可以使用改善脑代谢和抗炎的药物。

3. 2 术中因素

手术期间的大脑糖代谢异常可能影响脑细胞的能量供应，进而影响其功能。麻醉状态下，大脑整体的糖代谢率比清醒状态下降13% ~55% 。术中需要定时监测患者血糖变化，尤其是术前血糖控制不佳的患者。术中低血糖直接导致脑能量供应不足，损伤神经元；术中高血糖则可能引发氧化应激及炎症反应，损伤血脑屏障。术中血糖大幅波动对大脑损伤影响最大，可加重PND。此外，术中低血压或低氧血症也可能加重糖代谢紊乱，有文献报道术中低氧血症存在使患者面临脑灌注不足和脑血流量减少的风险，并导致术后神经损伤。

术中麻醉药物，如丙泊酚、七氟烷，可导致局部脑血流量和局部脑组织葡萄糖利用率下降，硫喷妥钠和依托咪酯可能直接干扰星形胶质细胞乳酸的产生或释放而引起中枢糖代谢的改变。由此可见，围手术期中枢糖代谢异常可能是导致PND 发生和发展的重要原因。因此术中应注意定期监测血糖，维持患者血糖维持在正常范围内，将术中血糖维持在4. 4 ~10. 0 mmol/ L，同时维持术中血流动力学稳定，确保脑灌注和氧供，有益于患者的临床预后。

3. 3 术后因素

术后患者可能由于手术创伤或者疼痛激活交感神经和下丘脑- 垂体- 肾上腺素轴，进而导致胰岛素抵抗，出现血糖增高的情况，糖尿病患者及术前存在胰岛素抵抗的患者出现血糖增高的可能性更大。高血糖会增加氧化应激和炎症反应，损伤神经元，增加术后PND 的发生风险。而患者术后也可能因为食欲不振或禁食，导致能量摄入不足，代谢紊乱，加重糖代谢异常，损伤神经元，使PND 风险增加。

此外，术后感染引发炎症反应，炎症因子干扰胰岛素信号通路，或术后失血或液体不足减少脑灌注和氧供，术后肝肾功能异常影响糖原分解及胰岛素清除，麻醉药物残留等均可影响患者的中枢糖代谢，进而加重代谢紊乱增加患者术后出现PND 的风险。术后密切监测血糖及相关炎症指标，降低糖代谢紊乱进而减少PND 的发生率。

4. PND 的预防

目前中枢糖代谢紊乱导致PND 的发病机制尚不明确，因此临床上主要以预防为主。主要表现在：(1)稳定的血糖控制：维持良好的血糖控制，术前、术中、术后动态复查血糖，MCT 4 和MCT 2 参与了乳酸从星形胶质细胞向大脑神经元的转移，而认知功能障碍患者的中枢神经系统的MCTs 表达受损，因此调节它们的表达水平是一种潜在的神经保护策略。(2)饮食调控：摄入低糖、低脂、高纤维的食物，避免过多的高糖食品和饮料，高脂饮食会加重术后认知障碍，可通过膳食补充二十二碳六烯酸(DHA)预防。(3)运动和体重管理：肥胖增加了术后认知障碍的风险，适量的有氧运动可以帮助改善糖代谢和控制血糖水平，增加脑源性神经营养因子(BDNF)水平，预防术后认知障碍。(4) 保持足够的睡眠：充足的睡眠对于维持身体健康和预防认知功能障碍十分重要。(5) 注意康复训练：术后及时进行认知功能及体能康复训练，有助于促进脑功能的恢复。

5. 总结与展望

PND 是现在老年患者术后常见的并发症之一，发病机制尚不明确，中枢糖代谢紊乱可能是导致PND 的重要因素之一。纠正患者围术期的糖代谢紊乱，可能有助于减少患者PND 的发生率。但是目前中枢糖代谢机制尚不明确，究竟是乳酸- 星形胶质细胞穿梭还是大脑神经元直接糖酵解仍存在争议，更有观点认为活跃神经元的能量来源依赖于神经元活动的水平， 有待进一步进行研究。此外，目前研究多应用于未成熟细胞，下一步可继续探究是否采取利用成熟细胞开展研究，以及雄性动物与雌性动物糖代谢是否存在差异，半乳糖代谢的增加是否可以补偿神经元葡萄糖摄取受损等，以期未来减少老年患者术后PND 的发生率。

来源：池宇卿，苏小群，刘淑娴，等.中枢糖代谢紊乱与围手术期神经认知障碍的相关性研究进展[J].广东医学，2025，46(05)：797-801.DOI：10.13820/j.cnki.gdyx.20250181.