作者：林维绮，张翔，陈峰，海南省人民医院（海南医科大学）

过去，大脑一直被认为缺乏淋巴系统。但随着脑膜淋巴管(meningeal lymphatic vessels，MLVs)的发现和对其研究的深入，不仅打破了大脑的“免疫特权”，还发现MLVs 与各种疾病的发生发展有紧密的关联。本综述旨在回顾MLVs 的结构和功能，以及讲述MLVs 的成像手段及其在中枢神经系统的研究进展。

1. MLVs 结构及功能

在对啮齿动物和大型哺乳动物进行的实时成像研究中，研究人员发现，在脑池或脑室注射的荧光示踪剂流过血管周围间隙与间质液(interstitial fluid，ISF) 混合，并最终通过MLVs 排出至颈部淋巴结。MLVs 对于大脑中的溶质清除及对人体正常生理状态的维持具有重要的作用，多种疾病都能看到MLVs 的改变，如神经炎症、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森病(Parkinson’ s dis-ease，PD)、脑出血、创伤性脑损伤和脑肿瘤等。

MLVs 从大脑中排出大分子和有毒的蛋白质代谢物，且脑膜中的淋巴管都是与动脉和静脉并列的模式，包括上矢状窦(superior sagittal sinus，SSS)、横窦、乙状窦、脑膜中动脉和翼腭动脉等。但越来越多证据表明不同的解剖部位的MLVs 在结构与功能上有所差异。如平行于硬脑膜窦的，尤其是SSS 和横窦，由薄壁血管的边缘分支网络和松散的纽扣状淋巴管内皮细胞组成，与颅底淋巴管汇合后离开颅骨进入颈部淋巴结。

而位于颅骨侧部或基底部的MLVs 在枕大孔周围，它们具有瓣膜(与外周淋巴管相似)，并显示纽扣和拉链状连接模式的混合物。除颅底和背侧的MLVs 不同外，横窦MLVs 的直径也比SSS 大，这可能与淋巴管所处的环境有关。从结构和位置分析，前者更适合引流脑内的大分子和蛛网膜下腔的细胞，后者则更倾向于脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)的摄取和将其引流至颅外淋巴结。除了结构上的不同引发的对功能不同的猜测外，有证据表明在颅内肿瘤免疫和免疫治疗中起主导作用的是背侧初始淋巴管，而不是基底集淋巴管。而不同部位的MLVs 随着年龄增大而发生改变，也为不同定位的MLVs 有不同的功能提供了证据，而这种功能上的不同很可能为后续疾病的预防和诊疗提供更精准的靶点。

2. MLVs 成像方法

可视化淋巴系统使研究大脑如何清除废物成为可能，加深了对退行性病变和炎症性脑疾病机制的理解。MLVs 的成像对疾病的鉴别也有帮助，无创成像技术使研究MLVs 在人类神经系统疾病潜在的异常成为可能。

2. 1 基于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)的方法

目前，基于MRI 的MLVs 成像大多需要注射对比剂，由于硬脑膜血管处缺乏血脑屏障使得对比剂漏出被淋巴管吸收，因此可通过静脉注射对比剂实现MLVs 的可视化。虽然依靠对比剂MLVs 的成像方式，对比剂随着监测时间的推移而被MLVs 清除，因而适用于动物模型及临床患者，但其鞘内注射的方式因其侵入性可能不适于临床实践。目前大部分需要鞘内注射对比剂的参与者本身多患有疾病，且样本量较少，未来静脉注射或无创成像将更多地用于临床MLVs 成像。

基于MRI 的MLVs 研究有使用高分辨T2 -液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)、时间飞跃法磁共振血管成像(time-of-flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA)、T1 加权黑血序列、3D T1 -三维快速自旋回波(sampling perfection with application opti-mized contrast using different flip angle evolution，SPACE) 序列、动态对比增强(dynamic contrast enhanced，DCE)等在静脉或鞘内注射对比剂来实现MLVs 的成像。在不使用对比剂的条件下，利用淋巴液流速实现对其成像，但人体成像的研究多数缺乏组织学的比较。

有研究人员在三名人类受试者和非人灵长类动物的研究中证实了MLVs 的存在，他们通过对比增强MRI 和免疫组织化学检测MLVs，并使用淋巴内皮细胞分子标记物检测MLVs 网络，结果显示硬脑膜区有典型的淋巴管内皮细胞标志物的表达且硬脑膜淋巴管密度在静脉窦周围高于硬脑膜外侧，在脑膜层内高于硬脑膜的骨膜层。

3D T2 -FLAIR MRI 可以在无需任何外部示踪剂的情况下，利用富含蛋白质的淋巴液的内部信号对MLVs 成像。但T2 -FLAIR 信号对MLVs 没有选择，因此无法基于信号强度的阈值进行定量MLVs 分析。将延迟交变章动调整激发(delay alternating with nutation for tailored excitation，DANTE)模块结合到具有钆(Gadolinium，Gd)对比剂的3D T1 SPACE序列中，可改善对残余慢流信号的抑制。

基于半自动信号强度的阈值能够精确和可靠地提取MLVs，配合使用Gd 对比剂的磁共振血管成像可明确区分淋巴管与静脉窦、静脉，通过分割和MLVs 体积准确量化，实现疾病的诊断和预后进展的纵向成像。MRI 除了可以对MLVs 的结构成像外，TOR-MRA 还能显示其淋巴液的流动方向。使用动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)标准的2D T1 黑血序列，利用静脉注射对比剂前后图像的差别区分MLVs 和血管及SSS，还可以可视化人脑中的CSF 流动并对MLVs 中的淋巴液流量进行量化。

2. 2 基于光学的方法

光学成像主要有双光子、荧光和近红外成像等技术。虽然这些成像方法可实现对动物模型实时成像，但光学成像穿透性有限，在成像过程中多需除去小鼠毛发或暴露其淋巴结。期待随着技术的发展，光学成像技术不断进步，最终实现对MLVs 的无创光学成像。

2. 3 基于分子影像的方法

正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography，PET)和单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)是研究人脑CSF 流动的微创方法，在提供CSF 和脑ISF 之间示踪剂交换的区域信息以及从CSF 到外周的示踪剂清除方面，全身动态SPECT优于MRI。

综上所述，影像学作为无创或微创技术可以显示人脑类淋巴-淋巴系统，还可以识别可靠的早期生物标志物，以筛查由于清除不足而有脑内废物堆积风险的患者。这些技术对大脑如何去除有毒蛋白质或小分子的研究，可大大提高对疾病的理解和后续预防、诊断及治疗。尤其是无创成像技术，更适合未来在人体上的研究。

3. MLVs 相关神经系统的研究进展

3. 1 衰老和神经退行性疾病

动物实验发现老年小鼠MLVs 内皮细胞与青年小鼠MLVs 内皮细胞的基因表达有明显差异。随着年龄的增长，MLVs 内皮细胞中基因组的功能发生了变化，包括免疫和炎症反应、磷脂代谢、细胞外基质组织、细胞粘附和内皮管形态发生；且随着年龄的增大，小鼠基底MLVs 分支的增加和增生以及背部MLVs 分支显著退化。

对MLVs 的无创成像也发现了与年龄相关的颈部淋巴结萎缩和背侧、腹侧淋巴通道增厚，这反映了老年大脑淋巴输出的减少。在啮齿动物和人类的研究中，AD 和PD 等退行性疾病患者均有不同程度的脑膜淋巴引流受损。小鼠枕大池注射对比剂后行MRI 扫描，检查显示MLVs 功能的损害减缓了CSF 大分子的血管旁流入和ISF 大分子的流出，并引起认知障碍；在静脉注射对比剂后使用DCE-MRI 来评估认知正常对照者和特发性帕金森病患者(idiopathic Parkinson's disease，iPD) 以及非典型帕金森病(atypical Parkinsonian，AP)患者的脑膜淋巴流动的研究发现，与AP 患者相比，iPD患者沿SSS 和乙状窦的MLVs 流量明显减少，颈深淋巴结灌注明显延迟，这将有助于iPD 与AP 的鉴别。

在AD 小鼠模型中，更高的淋巴覆盖可导致更好的脑清除，而硬脊膜背侧淋巴管消融或深层颈部淋巴结结扎会增加脑组织和脑膜中Aβ 和tau 的负担。动态PET 研究同样显示AD 患者的脑室示踪剂清除率低于正常对照组，且清除率较低与Aβ 沉积呈正相关。关于MLVs 的研究多关注它与类淋巴系统间的相互作用和其本身覆盖率对其引流功能的影响。而最新的研究表明，操纵与年龄相关的脑膜免疫同样可使脑脊液引流正常化，从而减轻与废物清除受损相关的神经功能障碍疾病。而有关血浆神经变性生物标志物的研究表明神经变性生物标志物的血浆浓度与脑膜淋巴引流功能有关，结合MLVs 本身的昼夜节律提示在做相关检测时最好统一取样的时间。

3. 2 神经炎症

MLVs 介导了中枢神经系统和外周免疫器官之间的通信，消除MLVs 或去除其下游通路成分的行为可减轻大脑半球和/ 或脊髓的炎症，而通过CSF 示踪剂的分布和后续免疫组织化学检查表明自身免疫性脑膜炎(experimental auto-immune encephalomyelitis，EAE)诱导的神经炎症也促进筛网板附近的淋巴管生成。有研究结果表明通过促进中枢神经系统来源的抗原和免疫细胞的引流，从而刺激引流淋巴结中特异性T 细胞的增殖，这有助于EAE 晚期的恢复。并且增强MLVs 引流还可改善肝硬化大鼠的神经炎症和肝性脑病。而使用DCE-MRI 扫描发现在急性发作的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者中，沿着SSS 通过MLVs 的速度较慢且MLVs 流量减少与疾病严重程度相关。MLVs 在神经炎症中的作用比较复杂，以及其在疾病过程中的机制尚不明确，还需要更多的研究探明MLVs 在疾病中的作用。

3. 3 卒中和创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)

有证据表明脑膜淋巴引流系统处理蛛网膜下腔出血和血肿后产生的红细胞，并运输卒中和创伤性脑损伤后的神经毒性物质，这有助于预防慢性炎症反应和继发性脑损伤。MLVs 还作为免疫细胞浸润和卒中后炎症的途径，它们有助于消除创伤性脑损伤早期释放的损伤/ 危险相关的分子模式。于小鼠枕大池注射荧光抗体，后发现抗体特异结合在MLVs，处死小鼠取脑组织后对脑切片成像，发现TBI 会损伤MLVs 引流受损，而MLVs 的损伤会加剧外伤性脑损伤还有创伤后脑损伤的后遗症。除此之外，改善TBI 术后MLVs 功能的研究也表明了MLVs 的增生可以促进脑脊液引流和脑水肿吸收，从而降低神经系统的免疫反应，减少活性氧的形成，达到改善预后的效果。

3. 4 脑肿瘤

过去，中枢神经系统对脑病原体和肿瘤的免疫监测被认为是有限的，脑膜中功能性淋巴管的发现改变了这一观点。MLVs 在胶质母细胞瘤的免疫反应中起着至关重要的作用，用血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor-c，VEGF-C)治疗，MLVs 会导致淋巴管生成，增强CD8 + T 细胞的启动和迁移，导致已建立的胶质母细胞瘤的快速清除。进一步的研究证实了MLVs 对脑肿瘤免疫的贡献，并发现VEGF-C 表达的增加可以增强抗PD-1/ CTLA-4 抗体的抗肿瘤作用，而背侧MLVs 的消融会对其抗肿瘤效果起负面作用。MLVs 还能通过调节抗肿瘤免疫来调节放射治疗效果。

MLVs 体积在性别之间存在显著的差异，这提示女性MLVs 体积的减少可能与她们对脑膜瘤的易感性增加有关。脑肿瘤的MLVs 可视化多用注射荧光抗体以结合MLVs 后脑切片成像，观察肿瘤内ISF 成分或肿瘤细胞进入MLVs 或颈部淋巴结，但脑肿瘤鞘内注射或静脉注射的方式很难判断MLVs 或颈部淋巴结内对比剂的来源。脑肿瘤患者的DCE-MRI 成像研究表明，高级别胶质瘤与低MLVs洗脱功能相关，长期降低MLVs 洗脱功能是肿瘤进展的危险因素。

4. 总结与展望

MLVs 可视逐渐明确了CSF 的流出途径，如眼周淋巴管丛、鼻窦、颈部淋巴结还有骶骨和髂骨的淋巴结等。这些可能会为中枢神经系统疾病的诊断提供新的可能生物标志物来源。MLVs 的作用机制还需要更加深入的探索，而影像学方法如MRI、PET 等不仅能识别MLVs 的流出路径，还可以识别可靠的早期生物标志物以筛选出早期患者。

虽然各种动物实验也证明了MLVs 是治疗神经系统疾病的潜在靶点，但有关动物的成像结果不完全都适用于人体，所以还需要更多在人体上进行的研究。而面向人体需要侵入性小和安全性高的方法来对MLVs 的结构与引流功能进行活体成像，为后续有关的MLVs 机制研究、药物或其他治疗研究提供可视化工具。在这方面我们或许能从已经相对成熟的外周淋巴管的成像中得到借鉴，如对下肢淋巴管和胸导管及内耳的MRI 成像。

来源：林维绮，张翔，陈峰.脑膜淋巴管影像学成像方法及其在神经系统中的研究进展[J].临床放射学杂志，2025，44(04):764-767.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2025.04.011.

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