作者：蒲江县人民医院麻醉科( 姜建军) ；电子科技大学附属肿瘤医院妇瘤科( 何静) ，重症医学科( 徐珊玲) ，手术麻醉科( 张宏伟) ；四川大学华西医院麻醉手术中心( 张雨桐)

高凝状态是指凝血机制失衡而导致血栓形成倾向的病理状态，通常由血管内皮损伤、抗凝与纤溶功能降低等原因引发，亦被称为血栓前状态。恶性肿瘤患者的血液常常处于高凝状态，显著增加了静脉血栓栓塞( venous thromboembolism，VTE) 形成的风险。在所有肿瘤相关的血栓事件中，妇科肿瘤被认为是高风险的肿瘤类型，尤其是卵巢癌，其VTE 的发生率显著高于其他妇科肿瘤，研究显示卵巢癌患者6 个月的累积发病率为3.1% ( 95% CI：2.8～3.4) ，其中一些较罕见的病理类型如卵巢透明细胞癌( ovarian clear cell carcinoma，OCCC) VTE发生率更高。

超过20%的初诊卵巢癌患者表现出血小板增多、纤维蛋白原水平增高及凝血系统异常激活，在接受肿瘤细胞减灭术后，这种风险甚至更高。据报道，卵巢癌患者术后VTE 的发生率可高达13.2%，并且相关的术后死亡率比未发生VTE的患者增加2.3 倍。因此，早期识别并积极管理卵巢癌患者围术期的高凝状态，对于降低VTE 发生率、减少术后并发症及提高患者生存质量至关重要。本文将综述卵巢癌患者高凝状态的机制、筛查方法以及围术期管理具体措施的最新研究进展，以期为卵巢癌患者血液高凝状态的围术期管理提供参考。

1. 卵巢癌患者高凝状态的机制

1. 1 肿瘤诱导的高凝状态

肿瘤细胞在卵巢癌的高凝状态中起着关键作用。肿瘤细胞通过分泌组织因子( tissue factor，TF) 与凝血系统相互作用，激活外源性凝血途径，促进血栓形成。已有研究发现，卵巢癌细胞分泌的TF 显著增加，且其高表达与血栓事件的发生密切相关。此外，肿瘤分泌的细胞因子，如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6，也通过激活内源性凝血途径，进一步增强凝血反应。这些因子不仅加剧了肿瘤的高凝状态，还为血栓的形成提供了有利的微环境。此外，肿瘤细胞与血小板的相互作用促进了血栓形成，并有助于肿瘤细胞的转移。Orellana等将患者来源的卵巢癌细胞与人血小板共同培养，发现了血小板作为趋化诱导剂增加卵巢癌细胞迁移的证据。

1. 2 肿瘤微环境与高凝状态的关系

肿瘤微环境中的慢性炎症反应是促发高凝状态的重要因素之一。肿瘤细胞分泌的炎症因子激活局部免疫反应，既促进了肿瘤的生长和转移，又加剧了凝血倾向。这些因子通过上调TF 和血小板活化因子，进一步激活凝血系统。此外，肿瘤微环境中的低氧状态通过诱导促凝蛋白的表达，加重了高凝状态的发生。高凝状态不仅促进血栓的形成，还通过肿瘤细胞与血栓的结合为肿瘤提供了生存优势，逃避免疫系统的监视，并帮助肿瘤细胞在血液中存活并转移。

Yokota 等的研究表明，卵巢癌细胞会分泌含有TF 与因子VIIa 形成的二元复合物的微囊泡，启动体内凝血活化，而且在缺氧条件下分泌量会增加。这些相互作用为卵巢癌患者带来了更大的凝血风险，并可能影响围术期的管理策略。

1. 3 卵巢癌治疗与高凝状态的关系

卵巢癌的治疗方式，如手术、化疗和放疗，也会影响凝血系统。手术过程中，由于创伤和炎症反应，凝血系统往往会发生短暂性激活，增加血栓风险。手术时间延长、不活动、手术复杂性高、住院时间长以及术后并发症等因素，均增加了卵巢癌发生VTE 的风险。研究表明，卵巢癌术后VTE的发生率远高于其他癌症。化疗药物通过免疫抑制、内皮损伤等机制，增加了凝血因子的合成，从而加剧凝血倾向。

放疗则可能通过血管损伤，尤其是在腹腔或骨盆区域的放疗，增加血栓形成的风险。一项回顾性队列研究表明，在卵巢癌患者的60 个月随访期内，超过65%的VTE 事件发生在手术后或化疗期间。

1. 4 卵巢透明细胞癌与高凝状态

OCCC 作为上皮性卵巢癌中具有独特生物学行为的亚型，其发病率占所有病例的5% ～ 25%，以透明胞质、嗜酸性颗粒及靴钉样细胞为典型病理特征。OCCC 患者VTE 发生率显著高于其他组织学类型，文献报道可达11%～ 42%，较浆液性癌等亚型升高约2 倍，且VTE 事件与患者总生存期缩短独立相关( HR = 2.3，P＜0.001) 。

分子机制研究表明，OCCC 肿瘤细胞通过双重途径驱动高凝状态：一方面，其TF 表达水平在免疫组化分析中显著高于其他亚型( 阳性率82% vs 34%，P＜0.001) ，且TF 表达强度与VTE 发生率呈剂量依赖性正相关( OR = 3.8，95% CI：1.9 ～ 7.6) ；另一方面，OCCC细胞分泌的TF 阳性胞外囊泡通过丝胺-A 介导的细胞骨架重塑及蛋白酶激活受体信号轴，增强凝血因子VII /X 复合物的活性。上述发现提示，OCCC特有的TF 过表达模式及囊泡依赖性促凝途径可能是其VTE 高发的核心机制，针对这些靶点的干预策略或将为改善患者预后提供新方向。

2. 卵巢癌患者血液高凝状态的术前管理

2. 1 高凝状态的筛查方法

术前筛查高凝状态旨在识别高风险患者并采取适当的预防措施。目前，常用的筛查方法包括D-二聚体检测、凝血功能测试以及其他生物标志物的检测。D-二聚体是血栓溶解过程中纤维蛋白降解产物，通常升高提示凝血和纤溶系统的激活，已被证明与卵巢癌患者的高凝状态密切相关。然而，D-二聚体的升高也可能由急性炎症、妊娠等因素引起，因此单独使用D-二聚体并不具有癌症特异性，需结合其他标志物与临床指标共同评估以提高准确性。

常规的凝血功能测试，如凝血酶原时间( prothrombin time，PT) 、部分激活凝血活酶时间( activated partial thromboplastin time，aPTT) 和国际标准化比值( international normalized ratio，INR) ，能够评估凝血系统的总体功能，对于识别卵巢癌患者术前潜在的凝血障碍及出血风险有帮助。一项纳入了3 147 例卵巢癌患者的回顾性分析发现，术前凝血功能异常与深静脉血栓( deep vein thrombosis，DVT) 的发生风险密切相关。因此，术前凝血功能测试有助于评估高凝状态，指导抗凝治疗。其他生物标志物，如可溶性P-选择素和血清白蛋白等，也被提出作为卵巢癌患者血栓风险的预测因子，但尚需进一步研究验证其在临床中的应用价值。

2. 2 术前抗凝治疗

识别出高凝状态的患者后，术前抗凝治疗是预防术后血栓形成的关键。低分子肝素( low molecular weight heparin，LMWH) 是常用的抗凝药物，因其良好的药代动力学特性，包括较低的出血风险和较短的半衰期，成为术前抗凝治疗的首选。LMWH通过增强抗凝血酶III 的活性并抑制凝血因子IIa 和Xa，能够在较短时间内有效防止血栓的形成，改善微循环和血液的高凝状态。

研究表明，术前使用LMWH 可显著降低术后血栓栓塞的风险，尤其在高凝状态的卵巢癌患者中效果良好。一般建议在术前12 小时开始使用LMWH，剂量根据患者体重、肾功能及凝血状态调整。对于正在服用抗血栓药物的卵巢癌患者，术前的调整较为复杂，需与麻醉科、心内科等多学科专家协作。华法林通常需要在术前5～7 天停用，并通过监测INR 值确保凝血功能恢复正常。对于使用直接口服抗凝药物( direct oral anticoagulants，DOACs) 的患者，通常建议在术前1 ～ 2 天停药，但在肝肾功能不全的患者中，停药时间可能需要调整。

3. 卵巢癌患者血液高凝状态的术中管理

在卵巢癌患者的围术期管理中，手术方式与术中急性并发症对凝血系统的影响密切相关，且这些因素之间存在复杂的相互作用。早期卵巢癌手术方式为全面分期术，手术范围包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结；晚期卵巢癌手术方式为肿瘤细胞减灭术，手术范围包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结以及盆腹腔肉眼可见病灶，如果浸润到肝脏、肠道、脾脏等也需要行相关部位的切除。手术方式的选择不仅与肿瘤的位置、大小及扩展程度相关，还与创伤的程度和出血量密切相联。

传统的开腹手术由于创伤较大，常伴随较高的出血风险和凝血功能异常。相比之下，腹腔镜手术创伤较小、出血较少，通常被认为能够降低高凝风险。然而，腹腔镜手术中的气腹环境，特别是持续气腹时，可能影响静脉回流，导致血栓形成的风险增加，尤其在长时间手术或患者存在其他血流动力学异常时。因此，手术方式的选择应综合考虑患者的临床状况、肿瘤特征和术中血液动力学数据。术中的急性并发症，如大出血、休克和感染等，会显著影响凝血系统。大出血是最常见的术中并发症之一，导致血容量的急剧下降，打破凝血与抗凝因子的平衡，引发促凝反应。

卵巢癌患者由于肿瘤血管新生和血管侵袭，出血风险显著增加。对于这类患者，及时补充凝血因子、血小板和全血是术中管理的重要措施。虽然输血可补充血容量丢失，但过度输血可能加剧高凝状态，增加术后血栓栓塞的风险。因此，术中精确的凝血功能监测与实时治疗调整至关重要，以平衡出血与血栓风险。传统凝血功能监测指标( 如PT、aPTT 和INR等) 广泛用于围术期凝血功能评估，但这种实验室检测方式存在时间延迟，难以实时反映凝血功能的动态变化。在术中高凝或出血风险变化较快时，延迟可能导致治疗调整滞后，增加并发症风险。

相比之下，血栓弹力图( thrombelastogram，TEG) 和旋转式血栓弹力计( rotational thromboelastometry，ROTEM) 等先进技术，在术中显示出更高的敏感性和实时性。这些技术通过实时评估凝血过程中的各个阶段，提供关于血栓形成、凝血稳定性和溶解状态的综合数据，帮助临床医生精确评估凝血功能，指导抗凝治疗和出血管理。

在卵巢癌患者中，随着手术类型的复杂性增加，TEG 和ROTEM 的应用逐渐成为补充传统检测方法的重要工具。尽管这些技术展现了较好的应用前景，但其普及仍面临高昂的设备成本、复杂的操作要求和操作人员培训等挑战。因此，结合传统检测与新兴技术，确保术中凝血功能的准确评估和及时调整，是优化术中管理的理想策略。此外，术中低体温风险也是卵巢癌患者围术期管理中的重要问题。由于术野暴露和体温调节机制受损，术中热量流失加快，导致低体温风险增加。

低体温会引发血小板活化障碍、异常聚集，且减少凝血酶的产生，导致凝血功能障碍和失血增加。在卵巢癌患者中，低体温可显著增加术后30 天内VTE事件发生的风险( OR = 3. 53，95% CI：1. 02 ～16. 44) 和围术期输血率( OR = 4.79，95% CI：2.22～10.81) 。因此，在手术过程中应实施持续体温监测，并积极采取措施维持患者体温。

具体方法包括：确保手术室环境温度不低于21 ℃，使用暖风机、加热垫和保温毯，使用经过加热和加湿的吸入麻醉气体，加温输液器以及使用温热的腹腔冲洗液，以确保患者中心体温始终保持在36 ℃以上。

4. 卵巢癌患者血液高凝状态的术后管理

手术对卵巢癌患者的影响不仅体现在直接的组织创伤上，还通过一系列复杂的病理生理机制显著增加了患者的高凝风险。随着凝血机制的过度激活，卵巢癌患者术后的血栓栓塞事件不仅频发且危害严重，是术后30 天内最常见的死亡原因，成为术后管理中的一大挑战。因此，血栓预防已成为卵巢癌患者术后管理的重中之重。机械预防是术后血栓预防的基础，特别是在有抗凝禁忌症的情况下。

常用的机械预防方法包括间歇性充气加压泵( intermittent pneumatic compression，IPC) 和梯度压力袜( graduated compression stockings，GCS) 。IPC 通过周期性加压变化来模拟肌肉泵的功能，促进静脉血液回流，从而预防DVT。一项荟萃分析显示，接受抗凝药物或小腿IPC 治疗的妇科肿瘤手术患者在DVT 发生率上并无显著差异，但由于纳入的研究数量有限且存在相当大的异质性，该结果仍需谨慎对待。

如果IPC不可用或由于IPC 加压后肢体的不适导致患者接受度下降，GCS 是一种合理的机械预防替代方法。GCS 通过在下肢施加一系列梯度压力来促进血液回流，能有效降低DVT 的发生风险，尤其是与其他疗法联合使用时。尽管如此，机械预防效果有限，特别是在高危卵巢癌患者中，因此建议与药物预防结合使用。

药物预防是术后血栓预防的核心策略之一。卵巢癌患者术后通常在24 h 内使用LMWH，并结合机械预防进行院内双重血栓预防。然而，VTE 的风险可能在出院后持续存在，尤其是在接受癌症相关手术的患者中。三项大型随机对照试验研究了接受腹盆腔手术的癌症患者血栓预防持续时间与VTE 风险的关系，结果表明，与7 天相比，使用LMWH进行为期28 天的血栓预防可显著降低术后VTE 发生率。

基于这些结果，指南建议对妇科癌症高危患者( 包括卵巢癌患者) 延长至术后28 天的血栓预防措施。然而，在上述试验中，妇科癌症患者的比例相对较小( n = 99；8.4%)，因此这类患者术后延长血栓预防的实际应用范围有限。

近期，Wiegers 等的研究结果显示，与标准的院内血栓预防相比，卵巢癌患者术后接受延长血栓预防措施似乎是安全的，因为大出血事件的数量很少，且患者发生VTE 的风险在数量上更低( 4.3%vs 5.3%) ，但这一差异在统计学上并不显著( HR =0.80，95% CI：0.25 ～ 2.52) 。因此卵巢癌人群术后延长血栓预防的有效性尚未确定，仍需要进一步研究证实。尽管LMWH 已成为癌症患者术后血栓预防的标准药物，但这种方法成本高、负担重，可能导致患者的依从性降低。

近年来，DOACs( 包括包括Xa 因子抑制剂阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，以及凝血酶抑制剂达比加群等) 已成为确诊为VTE 的普通人群的推荐治疗方法。DOACs 易于使用，因为它们可以按固定剂量口服，无需常规监测。在调查DOACs 与LMWH 的血栓预防效果的研究中，DOACs 似乎与LMWH 同样安全有效，且患者依从性更好。此外，近期的三项2 期临床试验表明，口服XI 因子抑制剂对预防术后VTE 非常有效，且不增加出血风险。

未来的研究需要进一步评估因子XI 抑制剂作为卵巢癌患者术后的预防性治疗是否同样有效和安全。术后早期活动也是预防血栓的重要组成部分。研究显示，早期活动不仅有助于减少静脉血栓栓塞并发症，还有其他多种益处，包括减少肺部并发症、降低胰岛素抵抗、减少肌肉萎缩和缩短住院时间。

尽管妇科手术患者常因安置导尿管、疼痛控制不佳和静脉注射杆等问题影响术后活动，但遵守妇科肿瘤手术的加速康复外科指南可能会通过限制这些障碍来改善早期活动。此外，列出每日动员目标的护理计划并鼓励患者记录活动日记也可能会有所帮助。

5. 总结与展望

卵巢癌患者围术期常常面临高凝状态的挑战，涉及复杂的肿瘤生物学机制及凝血系统的交互作用。目前，围术期管理主要依赖D-二聚体检测、凝血功能测试及其他生物标志物来识别高凝状态，辅以LMWH 等抗凝治疗手段进行干预。然而，尽管现有研究已揭示高凝状态在卵巢癌围术期管理中的重要性，仍有若干方面亟待进一步探索。

首先，需更多的前瞻性临床研究来验证不同高凝标志物在卵巢癌患者中的术前预测价值及其与术后血栓风险的关系，尤其是在不同分期和治疗方案下的应用效果。其次，个体化治疗方案的制定仍是当前面临的挑战，如何根据患者的凝血功能、肿瘤特征及术前术中相关因素进行精准干预，将是未来研究的重点方向。此外，探索新型抗凝药物及其临床应用，如口服XI因子抑制剂对卵巢癌患者的疗效与安全性，将为高凝状态的管理提供更多治疗选择。未来，整合个体化医疗和精准医学，结合先进的实验技术和大数据分析，将有望进一步优化卵巢癌患者血液高凝状态的围术期管理，显著提升治疗效果和改善患者生活质量。

来源：姜建军,何静,张雨桐,等.卵巢癌患者血液高凝状态围术期管理的研究进展[J].肿瘤预防与治疗,2025,38(04):341-348.

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