作者：付荣，闫东，山东第二医科大学医学检验学院；李敏，王松，张冬燕，付波，聊城市人民医院精准生物医学实验室

牙周炎是牙周组织广泛炎症为特征的疾病，涉及牙龈、牙槽骨及牙周膜，最终威胁牙齿的存留。牙周炎是全球严重的一个口腔公共卫生问题，尤其是在我国，具有较高的患病率，并且牙周炎程度较重。牙周炎是全球范围内的口腔健康重大挑战，尤其在中国，其高发率和严重性引人关注。据报道，我国成年人群中约有70% ~85%的人口患有牙周病，这成为了成年人牙齿丧失的重要因素之一。

骨碎补作为传统中药，常用于治疗骨骼疾病。在骨碎补丰富的化学成分中，柚皮苷(naringin)占据着核心地位，它是一种独特的黄酮类化合物。众多科学研究揭示了柚皮苷对骨骼系统细胞的深远影响，包括其对小鼠和大鼠的骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的激活，以及对小鼠成骨细胞MC3T3-E1 和人类牙周韧带干细胞的潜在影响。

体内外实验证实柚皮苷具备强大的骨形成促进能力，其发挥作用的机制也多元化。首先，它通过调控Wnt/ β-catenin、TGFβ、MAPK 信号途径以及PI3K-Akt、VEGF 等信号通路，优化骨代谢，有助于骨损伤修复并延缓骨质疏松的发展。其次，柚皮苷通过抑制RANKL/ RANK 介导的NF-κB 和MEK 信号途径，下调RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 mRNA 信号路径，从而抑制破骨细胞活性，维持骨代谢的动态平衡，防止骨质流失。

随着人口老龄化的加剧，公众对牙周的保健需求更为迫切。柚皮苷作为一种中药成分，具有抗炎、促进成骨分化及抑制骨吸收的功能，能够改善患者的牙周健康，优化患者的口腔状况，有助于增强患者的生活质量。总的来说，柚皮苷的这些特性使其在骨健康领域展现出巨大的潜力，为牙周炎的防治提供了新的可能。

1.　牙周炎的研究进展

慢性牙周炎(chronic periodontitis，CP)是牙周炎的主要类型，是一种由牙菌斑和宿主免疫反应引起的慢性牙周支持组织的炎症。牙周病的复杂成因涉及口腔菌群失调与宿主免疫系统之间的互动，这种交互引发了持续性的炎症反应，炎症扩散并侵蚀了牙周组织，特别是牙槽骨和牙周韧带。其临床特征包括牙周袋的形成和牙槽骨的流失，这些病理变化直接威胁着牙齿的稳固性，甚至导致牙齿脱落。全球范围内，牙周病的重度病例占比达到了惊人的11%。WHO 提倡的“8020”口腔健康愿景，即80 岁老人应至少保留20 颗功能健全的牙齿。

然而在中国，这一目标并未实现，而牙周炎是导致牙齿功能丧失的首要元凶。鉴于口腔内多元细菌生态，除了有效控制病原菌的增长，寻求在细菌共存状态下防止骨质吸收的治疗策略和方法，对于保持牙槽骨的健康和维护口腔完整性也是至关重要的。

2.　柚皮苷的生物学功能

柚皮苷作为中药骨碎补的主要活性成分之一，是一种天然化合物，广泛存在于骨碎补、枳实、枳壳及化橘红等多种草药中，因其抗骨质疏松、抗氧化和抗炎的特性而备受关注，显示出巨大的临床应用和药物研发潜力。研究表明柚皮苷能显著地减少骨质疏松症大鼠骨组织中的活性氧含量、铁积累以及细胞凋亡率，从而抑制骨质疏松的发展，这一现象可能与激活Wnt1 信号途径相关。其抗氧化作用的机制可能涉及清除DPPH、AAPH 和ABTS 等自由基，阻止自由基对细胞的损害，减少ROS生成，同时调整SOD、GSH、GST、MDA、MPO 等体内氧化酶的水平，以修复氧化应激引起的机体损伤。

此外，柚皮苷的抗炎特性也备受瞩目。研究表明，在特定浓度范围内，它能调整由脂多糖触发的巨噬细胞功能，抑制其产生炎症因子的能力，进而优化炎症状态下MC-3T3-E1 小鼠成骨细胞的骨形成过程。柚皮苷还显示出对抗内毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)引发的炎症损伤的功效，通过降低白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、IL-1β 的蛋白和基因表达，以及白三烯B4(leukotriene B4，LTB4) 和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的浓度减轻炎症症状。

总结来说，柚皮苷在防治骨质疏松、抗氧化和抗炎方面表现出卓越性能，对于临床疾病新药的研发具有深远影响。

3.　柚皮苷对成骨细胞的调控

成骨细胞是骨形成的主要细胞，它们位于骨组织表面，参与骨基质的合成、分泌和矿化，其增殖和分化是骨骼形成的关键过程。研究显示，柚皮苷能够刺激成骨细胞的自噬、增殖和分化，提升骨密度，并且随着柚皮苷浓度的提升，成骨细胞的这些功能呈现出明显的剂量依赖性增强。

3. 1　柚皮苷对成骨细胞的直接调节

柚皮苷通过Wnt/ β-catenin 信号通路对成骨细胞正向调节。Wnt/ β-catenin 信号通路由Wnt、Wnt 受体和信号分子β-catenin组成。王雷等用不同浓度的柚皮苷诱导大鼠细胞骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)，Westernblot 检测细胞成骨相关蛋白表达以及Wnt/ β-catenin 信号通路相关蛋白的表达发现，柚皮苷可以激活Wnt/ β-catenin 信号通路相关蛋白的表达，从而发挥促进成骨的作用。

Shi 等研究采用尾部悬吊(tail suspension，TS)实验建立小鼠后肢骨量模型，经过连续30 d 在小鼠皮下注射柚皮苷，结果表明该化合物可能通过调控Wnt/ β-catenin 途径来增强骨形成过程，并观察到Rspo1/Lgr4 表达上调，进一步支持了这一信号通路在成骨中的作用。此外，柚皮苷对人牙髓干细胞(human dental pulp stem cells，hDPSCs)的增殖、迁移和成骨潜能有显著提升作用。这在关节置换手术后的康复中也有所体现，它通过强化Wnt/ β-catenin途径，提高人工关节周围成纤维细胞骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达，有利于抑制术后无菌性松动期间假体周围的骨溶解现象。

柚皮苷能够诱导MSCs 分化，促进相关因子的表达来促进成骨细胞分化。MSCs 源自中胚层，具备自我复制和多元分化潜力，是非造血干细胞的重要组成部分，对于骨骼生长和修复至关重要。柚皮苷的作用机制主要体现在激活ERK 和JNK 通路的MAPK 信号途径，并通过上调BMP-2 的表达来驱动MSCs 向骨细胞(osteoblast，OB)生成方向发展。在这个过程中，p38 通路对BMP-2 的上调作用显著。

叶超等采用动物模型实验，将MSCs 结合脱细胞真皮基质植入关节缺损处，对照组以去离子水灌胃，而柚皮苷组则给予柚皮苷汤灌服，持续12 周的研究显示，联合使用柚皮苷的实验组显示出明显的TGFβ2 和TGFβ3 分泌，这表明柚皮苷能够诱导MSCs 向软骨方向分化并促进这两种因子的分泌。白耕豪等的实验也证实了柚皮苷能促进大鼠MSCs 的增殖和分化，提高骨钙素(osteocalcin，OCN)水平，从而缓解卵巢切除引发的骨质疏松症状。

3. 2　柚皮苷对成骨细胞的间接调节

柚皮苷能通过P13K-Akt 途径，Cx43/ ERK1 信号通路，以及增强ERα 活性以促进OPG 分泌等机制促进成骨细胞分化及表达。PI3K 是一种存在于细胞质中的脂质激酶，可被受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)激活。当细胞上的RTKs 受到细胞外信号的激活后，RTKs 将信号传导至PI3K。AKT 是一种属于AGC 家族的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，在PI3K 激活后，PIP3 将AKT 募集到细胞膜上，从而激活AKT，激活后的AKT 进一步进入到细胞质中，并磷酸化下游底物，参与细胞周期的调控和其他生命活动。

研究指出，BMSCs 在分化为成骨细胞后，柚皮苷处理能提升PI3K/ AKT/ mTOR 途径相关磷酸化蛋白的表达，增强成骨细胞的增殖和分化，并增加自噬活动及自噬相关分子表达，从而在骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)中展现保护效应。柚皮苷还显示在高糖条件下能刺激前成骨细胞增长，通过诱导胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)表达并活化Akt 信号途径和其下游分子Runx2，增加碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)表达，进而促进MC3T3-E1 细胞的生长和骨骼形成。

吴晶晶等研究表明，柚皮苷通过下调miR-206 的表达，精确地靶向激活了缝隙连接蛋白43(connexin43，Cx43)与ERK1 信号传导途径，从而直接推动大鼠成骨细胞(ratosteoblasts，ROB)细胞的增殖活性和骨分化效能。李承潇等研究进一步发现，柚皮苷不仅促进骨细胞的增殖分化，还通过促进新生血管形成，强化雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)的活性，促使OPG 的分泌增加，同时抑制NF-κB 信号通路的过度激活，并激活Ras 信号通路，以间接调节骨代谢。

此外，柚皮苷还被发现在ERα 依赖性ALP 基因表达调控中发挥作用，有助于改善成骨细胞矿化和骨骼愈合。柚皮苷表现出对骨损伤修复的促进作用和对抗骨质疏松的功效。其作用机制涉及多方面，包括直接通过Wnt/ β-catenin、TGFβ 信号通路和诱导MSCs 分化影响骨细胞的骨代谢，以及间接通过调控PI3K-Akt 途径，下调miR-206 并激活Cx43/ ERK1 信号通路，以及增强ERα 活性以促进OPG 分泌，共同维护骨细胞的正常功能。

4.　柚皮苷对破骨细胞的调控

成熟的破骨细胞源于造血系统的髓系前体细胞，是一种多核的大细胞，主要职责是进行骨吸收。这一过程涉及溶酶体酶如抗酒石酸酸性磷酸酶( tartrate resistant acid phosphatase，TRAP)和组织蛋白酶K(cathepsin K，CTSK)对矿化骨基质的分解。破骨细胞的动态调控主要依赖于细胞因子RANKL 的精细调控。RANKL 在维护骨稳态中扮演着核心角色，尤其在骨质疏松症导致的异常骨吸收中起决定性作用。

据Ang 等的研究，RANKL 与RANK 的相互作用启动了RANKL-RANK-TRAF6轴，进而激活NF-κB 和MEK 激酶，揭示了NF-κB 信号通路在破骨细胞形成中的关键地位。李风波等研究揭示了柚皮苷对破骨细胞的影响，它能够有效抑制破骨细胞的分化和骨吸收活动，通过显著下调RANK、TRAP、MMP-9 以及NFATc1 mRNA的表达，同时上调C-fos mRNA，靶向破骨细胞分化与功能，维持骨吸收-骨形成平衡。刘朝晖等研究进一步发现，柚皮苷能够抑制破骨细胞的分化进程，降低CK、MMP-9、整合素β3(inte-grin beta 3，ITGβ3)、c-src 和psrc 的表达，这暗示柚皮苷对抗骨质疏松的部分机制可能在于阻断破骨细胞的分化和极化。

总结来说，柚皮苷通过干预RANKL-RANK 介导的NF-κB 和MEK 信号通路，下调相关基因的表达，包括RANK、TRAP、MMP-9、NFATc1 等，以及影响破骨细胞相关蛋白如CK、MMP-9、整合素β3、c-src 和psrc，从而有效地抑制破骨细胞的数量增长和骨吸收活动。

5.　柚皮苷治疗牙周炎研究进展

牙周炎作为临床常见口腔疾病，其多因牙菌斑中细菌侵袭牙周组织引起，容易破坏牙龈、牙本质等，导致牙龈红肿、疼痛，且随着病情发展，会造成牙周支持组织不可逆破坏，直至牙齿脱落。严重影响患者日常生活，且该病发病率会随年龄增长而增加。在医疗实践中，理想情况下，应当首先对牙周袋中的微生物群落进行分析，以此为依据选择适当的药物。

随后在治疗后的1~3 个月期间重新评估牙周袋的微生物状况，以评估药物治疗的效果。采用合理的药物联合使用策略，能够减少副作用，抑制抗药性的产生，进而提升治疗效果。常见的药物治疗方案包括使用甲硝唑、多西环素、阿莫西林以及螺旋霉素等药物。尽管柚皮苷显示出卓越的骨生成刺激效果，然而，面对慢性牙周炎这种长期进展的疾病，仅依赖抗菌药物的单一疗法可能不足以彻底根除病源，反而存在一定的复发隐患。这提示需要探索更为全面和深度的治疗方法。且若辅以促进骨形成的药物，对后期牙周组织的恢复有重要意义。

5. 1　体外研究

柚皮苷能够促进人牙周膜细胞的增殖和分化。研究表明，柚皮苷携带的CHC-β-GP-甘油胶体水凝胶可用于抑制牙周炎，具有良好的炎症反应特性。该水凝胶显著减少牙周骨质流失和炎症浸润，显著下调TLR2、RAGE 和TNF-α。李生婷等在相关研究中的观察，柚皮苷展现出显著的诱导牙周膜来源的牙周韧带干细胞(periodontal ligament stem cells derived fromperiodontal progenitors，PP-DLSCs)向成骨方向分化的潜力;上调lncRNA MEG3 的水平可能通过调控Wnt/ -catenin 信号途径，以增强其生物学效应。

有研究则揭示了柚皮苷通过Hedgehog途径对人牙周膜干细胞的成骨分化具有刺激作用。吴泽钰进一步证实，柚皮苷通过Akt/ mTOR 途径，促进了成骨细胞的自噬进程，进而促进其成骨分化、矿物质沉积以及骨相关基因的表达，从而对骨再生起到积极的推动作用。另一方面，相关研究发现，牙周炎患者的MMP-9 表达明显高于牙龈炎和健康对照组。

柚皮苷的作用机制在于，它能够有效地抑制MAPK 信号通路，特别是ERK、JNK 和p38 的激活，从而降低MMP-2 和MMP-9 的表达及其酶活性，显示出对炎症反应的有效调节作用。柚皮苷至少部分通过ERK1/2 信号通路促进牙周膜干细胞的成骨。另有体外实验证实柚皮苷通过刺激Wnt/ β-catenin 信号通路增强hDPSCs 的增殖、迁移和成骨能力。

5. 2　体内研究

柚皮苷在大鼠模型中证实对牙周炎有良好的抗炎作用，对牙周病原菌具有显著的抗菌特性。王琛研究团队以中药柚皮苷为治疗手段，揭示了柚皮苷在缓解实验性大鼠牙周炎引发的牙龈炎症以及减少牙槽骨内破骨细胞数量上展现的功效，这表明它在牙周支持组织的保护上具有一定的积极作用。刘伟等将90 名牙周炎患者分为对照组(接受黄芩苷单一治疗)和治疗组(合并黄芩苷和柚皮苷疗法)，结果显示，治疗组患者牙周膜细胞增殖活性增强，血清炎症指标显著降低，验证了柚皮苷的联合治疗效果。

付月明研究则聚焦于葛根素和柚皮苷对小鼠成骨细胞生长的影响。实验结果显示，两者都能促进成骨细胞的增殖，而柚皮苷的效果尤为显著。Chen 等通过实验证明，柚皮苷在修复牙槽骨缺陷、推动幼鼠牙槽骨发育和新骨生成方面具有重要作用，并能有效防止骨质疏松的发生。Wood 等实验将21 d 的SD 幼鼠通过每日给予含柚皮苷食物，观察到42 d 后大鼠牙齿周围牙槽骨再生的早期迹象，进一步证实了柚皮苷对幼年SD 大鼠牙槽骨发育的促进作用。

Yin等将6 周龄的裸鼠分为两组，一组接种了经柚皮苷处理的人牙周韧带细胞，对照组仅接种未经处理的细胞。8 周后的免疫组化分析显示，给药组的接种物中骨钙蛋白和OPN 等成骨相关蛋白的分泌量显著增加。此外，柚皮苷能够提升去卵巢SD 大鼠的骨密度和骨小梁厚度，显著降低了骨质疏松的风险。

柚皮苷展现出显著的治疗牙周炎的功效，这主要体现在其对抗牙周病原菌的抗炎效应、刺激骨骼生成的作用，以及对破骨细胞成熟和分化过程的调控。因此，柚皮苷在牙周炎的预防和管理中扮演着关键角色，有望成为一种新型的牙周疾病治疗药物。这一发现也为牙周炎导致的柚皮苷通过多靶点干预牙周炎病理链(菌斑-炎症-骨破坏)治疗贡献了新的理论支持，开启了研究的新视角。

6.　小结及展望

牙周炎通过破坏骨稳态，引发牙槽骨不可逆吸收和牙齿脱落，而调控成骨-破骨平衡(如柚皮苷干预)是阻断这一进程的关键。众多证据已证实柚皮苷在牙周病防治领域的影响力。本篇综述聚焦于柚皮苷如何调控成骨细胞与破骨细胞的功能特性，并详尽阐述了柚皮苷在牙周病治疗中的体内体外研究进展，为牙周病骨修复疗法提供了创新策略。尽管如此，中药活性成分的研究仍处于初级阶段，将其转化为临床药物的过程仍面临艰巨挑战。未来深入探究柚皮苷治疗牙周病的分子层面机制及其影响途径，将有助于创新牙周病防治药物的研发，从而更有效地防止和控制牙周炎。

来源：付荣，李敏，王松，等.柚皮苷在牙周炎中的作用及调控机制研究进展[J].临床口腔医学杂志，2025，41(03):173-177.

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