作者：周海娇，张惟惟，仇灵琴，甘肃省人民医院麻醉科

围术期神经认知功能障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)是与麻醉手术相关的认知功能改变的统称，涵盖术前存在的认知障碍、术后谵妄、神经功能的延迟恢复以及术后新发的神经认知功能障碍。其中，术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)特指手术后以学习、记忆等认知功能损害为表现，持续时间超过2周的新发神经认知功能障碍。POCD不仅显著增加患者的病死率，其认知功能的变化还可能持续数月甚至数年，进一步恶化后会给患者家庭和社会带来沉重的赡养和经济负担。

近年来，研究发现中枢神经系统的小胶质细胞在POCD的发生和发展中发挥关键作用。小胶质细胞通过表面受体(如NLRP3炎症小体)对刺激和病原体相关分子作出应答，促使细胞向促炎型极化，进而引发过度活跃的炎症状态。这种炎症反应不仅会导致神经元功能障碍，还可能进一步加剧认知功能的损害。此外，全身麻醉药(general anaesthetics, GAAs)在手术中不可或缺，但其对小胶质细胞的激活和认知功能的影响也受到广泛关注。鉴于此，本文旨在通过对POCD机制的阐述、小胶质细胞在其中的作用以及常用麻醉药物对认知功能的影响进行综述，为临床麻醉工作者提供客观依据，以制定个体化的用药方案。

1. POCD 的可能机制

POCD的机制尚在研究中。现有研究表明，POCD的主要因素包括手术损伤及应激性炎症反应、氧化应激、神经递质与受体失衡以及血脑屏障损伤等。这些因素通过复杂的级联反应相互作用，最终导致认知功能的损害。手术创伤和应激反应可诱导全身性炎症反应，促使外周免疫细胞释放炎性因子，如白细胞介素(interleukin, IL)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 等。

这些炎性因子可通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统，或通过迷走神经传入纤维激活中枢神经系统的小胶质细胞，进一步促进中枢特别是海马区的炎症反应。海马区是学习和记忆的关键区域，炎症反应可干扰其正常的神经活动，从而促进POCD的发生和进展。此外，手术创伤还可导致体内自由基生成过多。自由基损伤理论认为，大脑是机体耗氧最丰富的器官，因此也是自由基损伤的易发部位。

手术过程中产生的大量氧自由基可导致神经细胞的氧化应激损伤，同时激活的小胶质细胞会释放更多的TNF-α，进一步加剧氧化应激，最终导致神经细胞的损伤或凋亡。神经递质与受体失衡理论认为，乙酰胆碱及其受体在学习、记忆等高级认知功能中发挥重要作用。随着年龄增长，脑内胆碱能神经元会发生退行性变和数量减少。围术期因素( 如麻醉、手术) 可进一步加重这一进程，导致脑功能受损。

此外，谷氨酸及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受体在兴奋性突触传递、学习记忆和神经元营养中也具有重要作用。围术期的应激反应可能导致谷氨酸兴奋性毒性增加，进一步干扰神经元功能，加重认知障碍。血脑屏障损伤学说认为，自然衰老、内分泌疾病、外科手术以及某些麻醉药物均可导致血脑屏障的结构和功能异常。血脑屏障的破坏会改变血液与脑组织之间的物质交换，导致中枢神经系统炎症反应、脑灌注不足以及脑血管异常再生等病变，最终影响认知功能。

2. 小胶质细胞在认知改变中的作用

小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，约占颅内细胞总数的10% ～ 15% 。在正常状态下，小胶质细胞具有高度的动态性和反应性，参与中枢神经系统的发育和稳态维持。其功能包括吞噬和清除碎片、免疫监视、调节突触重塑、损伤修复以及维持动态平衡。然而，随着年龄增长，小胶质细胞的功能会发生改变，其在损伤或炎症状态下被激活后，可释放多种细胞因子、趋化因子和免疫调节分子，进而影响神经炎症和认知功能。

在成熟大脑中，小胶质细胞的形态根据所处环境可分为静息态、M1 极化状态( 促炎型) 和M2 极化状态( 抗炎型)。静息态的小胶质细胞具有明显的突起，而随着激活程度的增强，其突起逐渐减少甚至消失，最终呈现阿米巴状。研究表明，小胶质细胞的激活和神经炎症是POCD发生的必要条件，并且在PND相关的动物实验中，常被用作判断神经炎症和神经元损伤的重要指标。此外，小胶质细胞的消耗或激活中断可减轻神经炎症和认知功能减退。越来越多的研究表明，在年龄相关的认知损害中，神经炎症是重要的病理生理机制之一。

2.1 炎性因子的影响

中枢神经系统中的慢性无菌性炎症是衰老的重要病理表现，主要特征为促炎因子和活性氧(reactive oxygen species, ROS) 的表达增加，以及抑炎基因表达降低。这种神经炎症会影响小胶质细胞，而小胶质细胞的变化也是衰老的重要标志。在衰老过程中，处于炎症环境中的小胶质细胞会过度产生促炎因子和细胞毒性介质，对神经系统产生不利影响。例如，在脑老化、阿尔茨海默病、帕金森病和持续性疼痛等多种神经系统疾病中，IL-1β 作为强促炎因子，主要来源于激活的小胶质细胞。

研究发现，衰老时IL-1β水平增加，会导致海马CA1区突触的长时程增强效应(long-term potentiation, LTP)、突触可塑性以及空间记忆受损。此外，衰老过程中能量代谢的损害也是加剧炎症反应的重要因素。通过前列腺素E2(prostaglandin, PEG2) 受体，衰老机体中的小胶质细胞将葡萄糖转化为糖原，减少葡萄糖的利用和线粒体呼吸。由于小胶质细胞以葡萄糖为主要能量来源，这种代谢转换会加剧炎症反应。然而，抑制小胶质细胞中的PEG2 信号可以改善细胞能量代谢，提高海马区突触可塑性，并在老年小鼠中恢复空间记忆。因此，认知功能减退或许并非衰老过程中不可避免的现象，通过调节小胶质细胞的代谢，可能有助于改善认知功能。

2.2 细胞膜表面受体、信号传导途径和离子通道的介导

小胶质细胞表面的受体是其接受外界刺激并与免疫细胞和神经元相互作用的重要工具。这些受体的激活可引发神经炎症，导致神经元和突触功能受损，进而影响认知功能。其中，Toll 样受体(Toll-like receptor, TLR) 是激活小胶质细胞、启动下游炎症信号通路的重要模式识别受体，TLR2、TLR3和TLR4是其中的主要亚型。

大麻素受体(CB1和CB2) 是中枢神经系统中广泛表达的G 蛋白偶联受体，参与调节疼痛和神经炎症。在静息状态下，小胶质细胞表达低水平的大麻素受体。当机体受到伤害性刺激时，内源性大麻素与CB2结合，可降低促炎因子水平，发挥神经保护作用。此外，CX3CL1-CX3R1和TREM2-DAP12信号通路对小胶质细胞功能的调节也至关重要。

研究发现，CX3CL1与阿尔茨海默病的发病率密切相关。CX3CL1信号不足会导致小胶质细胞延迟修剪突触，使突触过剩且发育不成熟，从而加重认知障碍。而TREM2/DAP12信号通路则通过增强小胶质细胞的运动能力，增加细胞突起与树突之间的接触频率，促进突触形成。钾离子通道( 如Kv1.3) 也是小胶质细胞功能的重要调节因子，其激活是小胶质细胞激活的必要条件。

目前，Kv1.3 通道阻滞剂已被用于治疗自身免疫性疾病，如多发性硬化症、1 型糖尿病和银屑病。动物实验表明，抑制Kv1.3 通道可以阻止小胶质细胞的激活，从而减轻POCD。然而，啮齿动物的小胶质细胞反应可能与人类存在差异，因此需要进一步研究。此外，小胶质细胞内的钙离子通道[ 如瞬时受体电位通道M2(transient receptor potential melastatin 2, TRPM2)] 也参与了其功能的实现。激活的小胶质细胞内钙信号增加，导致促炎因子和ROS的产生，诱发神经毒性反应，造成持续的神经元损伤。

2.3 小胶质细胞调控神经发生

小胶质细胞在人类胚胎和成年阶段的神经发生过程中发挥着重要作用。与大脑其他区域相比，海马体的小胶质细胞密度较高，反映了其在认知功能中的重要作用。在成年海马神经发生中，小胶质细胞的作用具有双重性，既可以促进神经发生，也可能对神经发生产生负面影响。研究表明，小胶质细胞在哺乳动物海马齿状回的亚颗粒区和侧脑室的室下区的神经发生过程中，其调节神经发生、调节新神经元的数量和连接功能，均依赖于其在特定时间和空间中的位置。

在海马培养物中，成像显示小胶质细胞与树突的接触可以诱导树突棘的形成，这表明小胶质细胞可能有助于突触后位点的重组，从而产生更有效的突触。此外，小胶质细胞通过调节神经前体细胞的存活，促进其增殖和分化。在海马培养中，小胶质细胞通过释放IL-10增加兴奋性和抑制性突触的数量。小胶质细胞的极化状态也影响神经发生。

细胞内CX3CL1-CX3R1信号通路的激活抑制神经发生，而其分泌的脑源性神经营养因子及其级联信号则促进神经发生。正常的学习和遗忘过程与新生神经元的产生密切相关。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，参与了认知功能变化的各个过程。其激活和极化状态对神经炎症和认知功能障碍的发生起着关键作用。麻醉药物对小胶质细胞的影响可能是POCD形成的重要环节。

3. GAAs 作用于小胶质细胞影响认知

近年来，小胶质细胞作为GAAs 的重要靶点受到了人们的关注。GAAs通过选择性作用于大脑的不同部位和( 或) 神经通路来发挥作用，主要作用于各种受体、离子通道、酶和各类蛋白。GAAs 对小胶质细胞具有双重作用：一方面，GAAs抑制小胶质细胞激活，促进抗炎表型的极化，通过发挥抗神经炎症作用来改善认知功能；另一方面，在关键发育窗口期( 新生儿和老年人) 长期高剂量暴露于GAAs可促使小胶质细胞激活，导致神经元受损、认知功能障碍和神经退行性病变的发生。在PND的发病机制中，由GAAs 引起的小胶质细胞激活和神经炎症起着重要作用。

此外，在重度抑郁症患者中，与应激和情绪调节密切相关的前扣带皮层出现了与神经炎症相关的突触缺陷和小胶质细胞激活。在麻醉和手术后，PND患者的血浆及脑脊液中多种炎症因子显著升高，包括IL-5、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP)-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α、晚期糖基化终产物受体以及TNF-α。这些炎症因子较基线水平的显著升高提示了患者中枢及外周存在的炎症状态。在谵妄患者血浆中，促炎因子IL-6、IL-8 和MCP-1 的持续升高进一步表明，抗炎和促炎因子与全身麻醉后认知功能障碍及脑功能下降密切相关。

在另一项实验中，研究者通过使用一种能够显著消耗小鼠海马区域内小胶质细胞数量的饲料进行喂养，并模拟手术和麻醉创伤。结果显示，经过这种饲养处理的小鼠海马区的神经炎症较常规喂养的小鼠更轻，且神经功能恢复更快。这一发现证实了海马区的小胶质细胞参与介导了神经炎症的发生。

3.1 吸入麻醉药物作用于小胶质细胞影响认知

七氟烷是临床上常用的吸入性麻醉药物，广泛应用于小儿和成人的各类手术中，其对小胶质细胞的作用值得重视。在细胞模型中，原代小鼠小胶质细胞或BV2 小胶质细胞暴露于2.6% ～ 2.7% 的七氟烷中4 h，细胞活力未受影响，但线粒体膜电位下降，提示其对小鼠小胶质细胞线粒体的潜在损伤。然而，另一项研究将细胞暴露于2.5% 七氟烷中，每天1 h，持续5 d 后，发现静息状态的小胶质细胞向M2极化状态发生改变，提示该条件下七氟烷具有神经保护作用。

在动物模型中，新生儿期(3%七氟烷) 和老年期(3.6% 七氟烷) 暴露于七氟烷会引起神经炎症和认知障碍。因此，七氟烷暴露引起的认知缺陷可能取决于发育阶段、麻醉剂量、暴露时间和用药次数。由此推断，临床中对于七氟烷应用的优化尚需更多的临床研究与实践。

3.2 静脉麻醉药物作用于小胶质细胞影响认知

氯胺酮是一种常用于小儿麻醉的非竞争性NMDA 受体拮抗剂。细胞研究显示，氯胺酮可促进小胶质细胞向M1表型转化，从而增强其对神经元的细胞毒性作用。目前认为，氯胺酮诱导的神经炎症呈剂量和时间依赖性，多次高剂量、长时间暴露于氯胺酮会显著增加海马区IL-6 和IL-1β 水平。然而，在应激小鼠模型中，氯胺酮可抑制大脑中TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平的上升，并减少抑郁样行为，这一作用可能与活化小胶质细胞的数量和TLR4表达密切相关。

在重度抑郁症患者中，单次静脉注射氯胺酮可在24 h 内显著缓解抑郁症状，其机制也与小胶质细胞表型转化密切相关。艾司氯胺酮作为氯胺酮的替代品，在临床应用中具有显著优势，其对认知功能的影响也逐渐受到关注。

研究表明，术中短期应用艾司氯胺酮可通过调节小胶质细胞有效改善老年患者的术后认知功能，其机制与抑制机体炎症反应及神经损伤有关。丙泊酚是临床上常用的静脉麻醉药，其镇静和催眠作用主要通过激活γ- 氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid type A, GABAA) 受体和阻断NMDA受体( 在BV2 小胶质细胞中表达) 实现，进而减少钙积累并抑制钙/ 钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的磷酸化。

既往研究证实，GABAA( 电离型) 和GABAB( 代谢型) 受体在小鼠、原代大鼠小胶质细胞和人原代小胶质细胞中均有表达。实验室内，脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 常被用作小胶质细胞激活剂。研究发现，丙泊酚作为GABAA 受体激动剂可抑制LPS诱导的人小胶质细胞TNF-α 和IL-6水平的升高。此外，丙泊酚还可下调BV2 小胶质细胞中TLR4的表达，显著抑制TNF-α、IL-1β和IL-10的升高。丙泊酚通过转谷氨酰胺酶2(transglutaminase 2, TG2)/核因子κB( nuclear factor-κB, NF-κB) 信号通路抑制小胶质细胞的促炎作用。

TLR激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 家族成员( 包括ERK 1/2、JNK和p38 蛋白) 的表达，进而激活下游信号NF-κB，促进M1 型小胶质细胞极化，增强炎症反应。TG2 与胶质细胞功能调控亦密切相关，其表达可通过激活NF-κB 信号通路促进小胶质细胞活化。

丙泊酚通过抑制炎症和氧化应激相关基因的转录，减轻组织损伤，发挥显著的神经保护作用。这些研究证实，TLR、MAPK、NF-κB 等信号通路均参与了丙泊酚经小胶质细胞介导的抗炎机制，为其在临床应用中的益处提供了证据。然而，也有研究表明，高浓度丙泊酚暴露不仅会降低小胶质细胞的活性，还会增加其凋亡。因此，丙泊酚诱导的小胶质细胞表型转化及其神经毒性或神经保护作用可能取决于疾病模型、药物浓度和( 或) 暴露时间。

右美托咪定(dexmedetomidine, DEX) 在临床应用早期就被发现对围术期认知功能具有保护作用，可减少丙泊酚和吸入麻醉药的使用量，同时提供适当的麻醉深度。其作用机制主要通过抑制过度应激反应、炎症反应和氧化应激。

近年来，随着对其机制的深入研究，发现DEX对认知功能的保护作用与其对小胶质细胞的影响密切相关。DEX通过促进小胶质细胞从M1表型向M2表型转变，发挥抗炎作用。现有研究显示，DEX对LPS诱导的p38 MAPK 磷酸化水平略有抑制，显著抑制未刺激的小胶质细胞HMC3 细胞产生IL-6 和IL-8。

LPS刺激HMC3细胞可显著提高环氧化酶2( cyclooxygenase 2,COX-2) 的表达，而DEX可明显抑制LPS诱导的COX-2表达。然而，DEX对未刺激的HMC3细胞中COX-2的表达无显著影响。在模拟POCD的手术创伤大鼠模型中，DEX减轻了小胶质细胞的活化和相关炎症反应。

4. 小结

依据目前众多针对PND的研究表明，小胶质细胞通过调控神经细胞的各个环节发挥着重要作用。临床上常用的GAAs 在与手术等围术期诸多因素的共同作用下，对患者的认知状态产生影响。尽管相关机制复杂多样，但小胶质细胞的作用不容忽视。在今后的研究和临床应用中，应针对性探索药物对小胶质细胞的影响，例如通过减少诱发PND的药物用量，或联合应用具有保护作用的药物。最终目标是为患者提供平稳的术后恢复期，避免给患者及其家属带来不必要的身体和经济负担。

来源：周海娇,张惟惟,仇灵琴.小胶质细胞介导全身麻醉药物影响术后认知功能的研究进展[J].医药前沿,2025,15(13):34-39.DOI:10.20235/j.issn.2095-1752.2025.13.008.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)