作者：李文，滨州医学院附属淄博市中心医院乳腺甲状腺外科；罗渝昆，中国人民解放军总医院第一医学中心超声科；龙梅，滨州医学院附属淄博市中心医院内科

甲状腺乳头状癌是最为多见的甲状腺恶性肿瘤，大多数乳头状癌患者预后良好，但复发并不少见，并与明显的并发症发生率和死亡率增加有关。因此，复发的早期术前预测具有重要临床意义，可根据复发风险个性化制定手术方案、术后辅助治疗方案及监测随访策略，进而改善患者预后。血管生成在实体肿瘤的发生、发展、浸润和转移中起着重要作用，但由于缺乏评估血供的有效技术手段，血供在乳头状癌的预后价值并不明确。超声造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）是一种对比（造影剂）谐波成像技术，借助造影剂微泡产生的强的非线性谐波信号，实现增强血流信号的目的。

CEUS具有较高的灵敏度，可显示肿瘤的微循环，在肿瘤血流显像方面明显优于多普勒血流成像技术。后者仅能显示较大的肿瘤血管，对操作者及仪器依赖性强，且难以量化。微血管密度（microvessel density， MVD）可用来评估肿瘤血管生成，但MVD测定仅能在术后进行，且需要免疫组化染色，目前缺乏统一的量化诊断标准，可重复性差。

CEUS是评估肿瘤血供的有效技术手段，目前关于CEUS显示的血供与甲状腺乳头状癌预后关系的研究相对较少，本文总结了近年来的研究成果，探讨CEUS显示的肿瘤血供与甲状腺乳头状癌的不良预后因素［甲状腺腺外浸润（extrathyroidal extension，ETE）、颈部淋巴结转移（cervical lymph node metastasis， CLNM）、BRAF V600E 突变］及预后（复发及死亡）的相关性。

1.　CEUS 显示的肿瘤血供与乳头状癌不良预后因素—甲状腺腺外浸润（ETE）的关系

关于超声检查术前评估乳头状癌ETE的研究，既往文献多有报道，研究表明肿瘤接触被膜、被膜回声连续性中断等特征可用于乳头状癌ETE的术前评估。有文献报道CEUS可用于乳头状癌ETE的术前评估，该评估也是以甲状腺被膜连续性为基础的，且研究表明CEUS评估ETE的诊断效能优于常规超声。

有研究探讨乳头状癌超声特征与ETE的关系，研究结果显示肿瘤大小、极低回声、弹性成像硬度、超声上可疑淋巴结等与乳头状癌ETE相关。关于CEUS显示的肿瘤血供与乳头状癌ETE关系的研究并不多见，研究显示CEUS高增强或等增强的乳头状癌侵袭性更强，更易发生ETE。但ZHANG等的研究表明CEUS低增强乳头状癌更易发生ETE。

LIU等应用CEUS定量分析研究CEUS定量参数与乳头状癌ETE的相关性，结果显示ETE者半降时间更短，上升斜率更高。关于MVD与乳头状癌ETE的关系，文献报道较少，SKULETIC等的一项研究显示高MVD乳头状癌更易发生ETE。

2.　CEUS 显示的肿瘤血供与乳头状癌不良预后因素—颈部淋巴结转移（CLNM）的关系

超声是目前评估乳头状癌CLNM的首选影像学检查方法，但是由于受扫查区域的影响，同时并非所有转移均呈典型的超声表现，相当比例的CLNM在术前超声检查中不能被发现，因此，有学者基于原发肿瘤的超声特征对CLNM 进行了预测，以辅助CLNM的术前评估。有研究应用乳头状癌的二维超声特征进行CLNM的术前预测，多数研究表明年轻、男性、更大的肿瘤体积、多灶性、钙化及超声上可疑ETE等是CLNM的独立危险因素。但也有少数研究持相反观点，如LI等研究表明≥45岁的乳头状癌患者易发生CLNM；CHEN等研究显示<1 cm的乳头状癌更易发生CLNM。

也有研究表明弹性超声硬度与乳头状癌CLNM相关，可用于CLNM的术前预测。多普勒血流显像技术显示的血供与乳头状癌CLNM 的相关性研究，既往文献也有一定报道。ZHAN等研究表明彩色多普勒超声检查显示的肿瘤富血供是CLNM 的独立危险因素。但也有研究表明多普勒血流显像技术显示的肿瘤血供与CLNM无关。

关于CEUS显示的肿瘤血供与乳头状癌CLNM的关系，既往研究表明CEUS显示的肿瘤富血供（高增强或等增强）与乳头状癌CLNM 相关，是CLNM 的独立危险因素。且肿瘤不均质增强与CLNM相关，LIU等的研究显示CEUS部分高增强乳头状癌CLNM风险高。

TAO等应用CEUS定量参数预测乳头状癌CLNM，研究显示峰值强度大于28.375 以及周边环的曲线下面积小于3.25 是CLNM的独立危险因素。但也有研究显示CEUS峰值强度与CLNM呈负相关。关于MVD 与乳头状癌CLNM 的关系，STABENOW 等的一项研究表明CLNM 与原发肿瘤MVD 相关，发生CLNM 的乳头状癌MVD 更高。但有研究显示CLNM 与乳头状癌MVD 无关。

PERIVOLIOTIS 等的一篇Meta 分析显示发生CLNM的乳头状癌有着更高的MVD。CLNM 可分为临床淋巴结转移（clinical N1，cN1）和镜下淋巴结转移（microscopic N1， 镜下N1）。cN1为触诊可触及或在超声检查等影像检查中可发现的转移淋巴结，而镜下N1则为影像学检查不能发现而在组织病理检查中发现的转移淋巴结。两者有着截然不同的生物学行为、治疗策略及预后。

因此，乳头状癌患者颈部淋巴结的术前临床分期具有重要的临床意义，超声作为首选影像方法，面临巨大挑战，正如美国癌症联合委员会分期系统第八版所说，超声在甲状腺癌颈部淋巴结的术前临床分期中并不能确切地将淋巴结分为临床阴性淋巴结（clinical N0，cN0）或cN1。因此，发现乳头状癌发生cN1的独立危险因素，即识别cN1高风险的乳头状癌，可辅助CLNM术前评估，提高cN1检出率，从而改善患者预后。

LI等研究显示CEUS显示的肿瘤富血供连同年龄<55 岁、男性、较大体积（截断值1.4 cm）和钙化是乳头状癌发生cN1 的独立危险因素。对于cN0乳头状癌患者，尽管是否行预防性中央区清扫一直存在争议，但发现乳头状癌发生镜下N1的独立危险因素，即识别镜下N1高风险的cN0乳头状癌，进行预防性中央区清扫，可实现较高的手术获益风险比。关于此类研究有大量文献报道，以发现cN0乳头状癌发生中央区淋巴结转移的风险因素，如LI等的研究表明年龄 < 55 岁、较大体积（截断值 1.0 cm）和多灶性是cN0乳头状癌发生镜下N1的独立危险因素，可用于识别镜下N1高风险的cN0乳头状癌，辅助术前手术决策。

3.　CEUS 显示的肿瘤血供与乳头状癌不良预后因素—BRAF V600E 突变的关系

BRAF V600E突变是乳头状癌最为常见的驱动突变，其在乳头状癌中的发生率约为50%～88%。BRAF V600E 突变是乳头状癌特异性的分子标志物，其阳性预测值或特异性接近100%，被广泛用于甲状腺结节的鉴别诊断。尽管既往有研究表明BRAF V600E 突变与高龄、ETE、CLNM、更高的TNM （tumor-node-metastasis）分期和复发等侵袭性特征相关，但BRAF V600E突变的预后价值仍存在争议。

有研究探讨了乳头状癌常规超声特征与BRAF V600E突变的关系，研究表明可疑恶性超声特征，如钙化、高大于宽、边缘不规则或微分叶及低或极低回声等，可预测BRAF V600E突变。关于CEUS 显示的血供与乳头状癌BRAFV600E 突变的关系，LIN 等研究表明CEUS 高增强与BRAF V600E 突变独立相关，此外，此研究结果显示CEUS向心性增强也与BRAF V600E突变独立相关。也有研究应用CEUS 定量分析探讨CEUS 定量参数与BRAF V600E 突变的相关性，研究表明到达时间和达峰时间可用于BRAF V600E的预测。

4.　CEUS 显示的肿瘤血供与乳头状癌预后（复发和死亡）的关系

因乳头状癌患者生存率较高，肿瘤相关性死亡少见，目前CEUS显示的肿瘤血供与乳头状癌患者死亡关系的研究，文献鲜有报道。GAO 等研究探讨了CEUS增强强度与乳头状癌复发之间的相关性，研究显示CEUS富血供增强（高增强）是乳头状癌患者复发的独立危险因素。但此研究将复发作为结局指标，除结构复发（structural recurrence）外，尚包括血清学疗效不满意（biochemical incomplete response）和疗效不确切（indeterminate response）者。后两者特点为影像学上未见明显异常，仅血清甲状腺球蛋白或球蛋白抗体异常。

既往文献显示56%～68%的血清学疗效不满意者及80%～90%的疗效不确切者最终转归良好，即末次随访处于临床或血清学无病状态，一般无须干预治疗。结构复发为经病理（细胞学或组织学）证实的局部区域复发或远处转移，或者在断层影像或功能成像上发现的远处转移灶。结构复发往往须干预治疗，转归不佳。探讨CEUS显示的血供与乳头状癌结构复发的相关性也许更具临床意义，LI等研究首次探讨了CEUS显示的血供情况与经典型乳头状癌结构复发之间的相关性，结果表明CEUS显示的富血供是经典型乳头状癌结构复发的独立危险因素，可用于复发风险的早期术前预测，拓展了CEUS在甲状腺的临床应用价值。

KIM 等的一项研究显示可疑恶性超声特征（极低回声、边缘不规则或微分叶、高大于宽或微钙化）是 > 1 cm的经典型乳头状癌患者结构复发的独立危险因素。EUN等的一项研究探讨术前转移淋巴结超声特征与N1b 乳头状癌患者复发的相关性，研究表明转移淋巴结大小和转移淋巴结内高回声团（hyperechogenecity）是N1b 乳头状癌患者复发的独立危险因素。MVD可量化血管生成，既往有研究显示乳头状癌MVD增高。关于MVD与分化型甲状腺癌预后的关系，既往文献报道存在较大分歧，有文献显示高MVD是分化型甲状腺癌的不良预后因素，可增加复发，但也有研究显示MVD与分化型甲状腺癌预后无关，甚至有的研究表明相较于低MVD 患者，高MVD的分化型甲状腺癌患者总生存改善。

来源：李文,罗渝昆,龙梅.超声造影显示的血供在甲状腺乳头状癌预后预测中的研究进展[J].医学影像学杂志,2025,35(03):126-130.DOI:10.20258/j.cnki.1006-9011.2025.03.029.

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