寰宇智聚，风湿研新。2025年6月11日-14日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会于西班牙巴塞罗那圆满落幕。作为风湿免疫领域的国际盛会，EULAR年会从疾病机制研究到临床诊疗策略优化，从创新疗法探索到真实世界数据分析，议题覆盖类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、痛风等多个领域，为全球从业者搭建了高水平的学术交流与合作平台。

EULAR年会每年都吸引世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，分享最新研究成果、探讨前沿诊疗技术。本期医脉通有幸邀请到厦门大学附属第一医院刘源教授，分享其科室关于干燥综合征病理机制的最新研究。

医脉通：在本次大会中，您团队发布了4项关于干燥综合征的研究结果，详细阐述了干燥综合征的病理机制和特征，请您介绍下这几项研究的背景、主要结果及临床意义？

刘源 教授

在本次EULAR会议中，我们团队发布的第一项研究（OP0144）聚焦于趋化因子CXCL12及其受体CXCR4轴在干燥综合征（SjD）发病中的作用与机制。我们首先在干燥综合征患者及小鼠模型的受累腺体中发现，CXCL12及其受体CXCR4的表达显著升高。随后基于过表达CXCL12的小鼠模型模拟干燥综合征病理表现，我们观察到小鼠唾液腺淋巴细胞浸润显著增多、异位生发中心形成以及唾液和泪液分泌功能下降，这提示CXCL12可能参与驱动腺体损伤。作为一个强大的趋化因子，CXCL12涉及多种疾病，可通过招募表达CXCR4受体的免疫细胞（如T细胞、B细胞、NK细胞）参与疾病进程。基于上述发现，我们考虑CXCL12是否可以作为潜在的干燥综合征干预靶点。在进一步的研究中，我们使用CXCL12/CXCR4抑制剂AMD3100治疗干燥综合征模型小鼠。结果显示，在12周时开始治疗（此时模型已出现明显唾液功能下降），AMD3100可显著改善腺体功能，减少淋巴细胞浸润，并特别显著地降低引流淋巴结中生发中心B细胞的比例。通过一系列的样本分析和体内外实验证实，CXCL12/CXCR4轴在干燥综合征中发挥关键作用，有望成为潜在治疗靶点。

我们发布的第二项（OP0148）和第三项研究（POS1348）围绕干燥综合征的病因学，重点分析病毒组的变化。目前干燥综合征的发病机制尚未完全明确，包括诱导发病因素以及导致免疫稳态破坏、自身抗体产生的具体原因，临床认为干燥综合征是多因素过程，包括环境因素的影响以及患者本身的变化。在环境因素中，病毒被认为是极其重要的干燥综合征发病驱动因素，但目前我们对其认知有限，具体参与的病毒类型尚未确认。近年来，新技术发展有助于我们更好地分析人体病毒组的结构和组成情况，许多新的病毒陆续被发现。在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中有许多病毒组相关研究，但主要聚焦于肠道病毒组，对于干燥综合征，而干燥综合征受累腺体主要为唾液腺，其唾液病毒组的研究仍较缺乏。

基于此，我们对干燥综合征患者及对照组的唾液进行全病毒组分析（包括DNA和RNA病毒），发现干燥综合征患者唾液中的病毒组成结构与对照组存在显著差异，主要组成病毒为噬菌体，且真核病毒谱也有明显变化。其中，患者唾液中显著升高的真核病毒包括EB病毒（EBV），以及2019年新鉴定的Vientovirus（属于雷东多病毒家族）。该病毒在口腔黏膜中富集，且其载量与患者泪液分泌功能、抗Ro52抗体水平显著相关。在自身免疫性疾病中，微生物通过“分子模拟”诱导自身抗体是打破免疫耐受的重要机制。我们比对Vientovirus的蛋白序列与自身抗原的相似性，发现其一段序列与干燥综合征相关自身抗原Ro52存在显著相似性，我们称之为“模拟肽”。合成该模拟肽后检测发现，干燥综合征患者血清中针对此肽段的抗体滴度显著升高，且模拟肽可吸附患者体内抗Ro52抗体等自身抗体。进一步用模拟肽免疫小鼠，可诱导小鼠出现泪液分泌减少，抗Ro52抗体及抗内参抗体水平升高，腺体中也检测到免疫复合物沉积。这提示Vientovirus可能通过分子模拟驱动干燥综合征免疫耐受的打破，促进自身抗体产生。此外，我们还在患者唾液及腺体中检测到内源性逆转录病毒（ERV）的转录片段，提示其活化。ERV是整合于人类基因组的古老病毒序列，正常情况下沉默，炎症或外源性病毒感染时可能被激活，通过与核酸受体结合活化炎症通路、驱动细胞死亡等参与病理过程。研究发现，在干燥综合征患者的唾液里可检测到一些ERV转录片段，提示其活化。在干燥综合征小鼠模型中，使用ERV激活抑制剂（如抗HIV药物）可改善唾液/泪液分泌，减少淋巴细胞浸润。这表明ERV的活化可能通过激活炎症通路参与干燥综合征的发病、驱动或放大免疫损伤过程，也为干燥综合征的干预提供了方向。

我们发布的最后一项研究（POS1421）关注干燥综合征患者活化血小板与间质性肺病（ILD）发生的关系。ILD是干燥综合征常见且影响预后的并发症，但其机制及有效治疗手段仍需探索。此前我们发现，合并ILD的干燥综合征患者血小板计数及活化水平（如CD62p表达）显著升高，这提示血小板活化可能在合并ILD的干燥综合征发生发展中发挥关键作用。随后我们通过体外实验验证这一猜想，发现从干燥综合征患者中分离的活化血小板与成纤维细胞共培养可上调纤维化相关标志物（如α-SMA、胶原）的表达；小鼠模型中，人工活化的血小板与成纤维细胞共培养也有类似结果；在博莱霉素诱导的ILD小鼠模型中，低分子肝素抗凝治疗可显著减少肺内胶原沉积，改善肺纤维化。研究结果提示，干燥综合征中ILD发生与凝血系统存在交互作用，为临床早期识别可能发生ILD的干燥综合征患者以及通过抗血小板治疗干预ILD提供了理论依据。

点击链接查看公众号原文：EULAR25·论道 | 刘源教授：聚焦干燥综合征的病理机制探索

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