作者：，新疆医科大学研究生院（张彦兵）；新疆维吾尔自治区人民医院神经外科（吴红星、孙连杰、冯冠军、帕尔哈提·热西提）

据统计，全球范围内蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的发病率为8/10万，占所有脑卒中的5%~10%，约80%的SAH是由颅内动脉瘤破裂所引起。动脉瘤性SAH（aneurysmSAH，aSAH）是一种神经系统急症，发病率高、病死率高，约12%的患者在接受治疗前死亡，35%的患者在发病3个月内死亡，约50%的幸存者遗留各种神经功能障碍。

过去认为，aSHA引起的脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）是导致脑缺血和不良预后的单一和最重要的原因，而CVS与迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）密切相关。既往，大多数研究聚焦降低aSAH后CVS、改善DCI。然而，减少CVS的治疗方法并没有明显改善aSAH患者预后。

近年来，随着医学影像技术的不断进步、动脉瘤手术技术的不断提供、术后护理的不断改进，aSAH的病死率逐渐降低，研究重点逐渐转向到出血后72 h内病理生理机制，通常称为“早期脑损伤（early brain injury，EBI）”。EBI是指aSAH后72 h内发生的一系列复杂的病理生理变化，包括脑水肿、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏、神经炎症反应、细胞凋亡、氧化应激和线粒体功能障碍、神经血管耦合反转等，导致的原发和继发性脑损伤。本文以EBI发生的关键环节为基点，对aSAH后EBI潜在机制进行综述，以期为临床治疗提供的理论基础。

1. 脑水肿

脑水肿被认为是aSAH最具特征性变化，而且与患者预后不良密切相关。根据传统观点，脑水肿分为血管源性水肿和细胞毒性水肿，前者的特征是BBB的破坏，脑实质内液体的外渗和细胞外积聚；后者的特征是细胞内液体和钠离子的积累而导致细胞肿胀。水通道蛋白（aquaporin，AQP）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在细胞内液体的聚集和BBB破坏中发挥重要作用，是引起脑水肿的关键因素。

1.1 AQP4

是大脑中表达最丰富的水通道蛋白，调节身体的水平衡，并介导中枢神经系统内的液体流动，对脑水肿的形成和改善至关重要。AQP4主要表达于脑实质与脑脊液、血液等交界处细胞膜，此种分布特征使其成为运输水分子进出脑组织的重要途径。aSAH 后血液外渗到蛛网膜下腔、脑室和脑实质，促使颅内压迅速升高，这种颅内压的升高，加上急性血管收缩和微血栓形成，破坏脑血流和脑灌注，导致全脑缺血。

在脑缺血早期，氧气和营养物质的耗竭，脑细胞合成ATP明显减少，维持细胞离子浓度梯度的能量依赖性共同转运体无法正常发挥作用，从而引起大量钠离子细胞内流和细胞外钾离子浓度缓慢增加，细胞内钠离子浓度升高后水分子顺浓度梯度进入细胞内，产生细胞毒性脑水肿。Katada等采用双侧颈动脉闭塞方法制造小鼠全脑缺血模型，发现AQP4基因敲除小鼠的星型胶质细胞肿胀和脑水肿均有明显改善，小鼠生存率明显提高。

Cao等使用血管内穿孔模型研究硫化氢对脑水肿形成的影响以及aSAH后EBI可能的潜在机制，结果发现减轻胶质细胞活化和促炎细胞因子分泌，抑制AQP4表达，明显减轻脑水肿。这说明AQP4在细胞脑水毒性脑肿的形成中发挥重要作用。而脑水肿的形成进一步降低脑血流量，引起全脑缺血改变及细胞凋亡，促进EBI的发生、发展。因此，降低脑水肿发生对于改善aSAH患者预后至关重要，探索新型脱水药物和基于AQP4的靶向药物具有明显的治疗潜力。

1.2 MMPs

研究发现BBB完整性破坏主要与MMPs有关，尤其是MMP-9。MMP-9是中枢神经系统最重要的MMPs，主要由星形胶质细胞、血管内皮细胞、海马神经元和小胶质细胞等细胞表达。MMPs在脑肿瘤、脑卒中等病理情况下过度表达，可降解细胞外基质成分，破坏BBB。BBB结构不完整，对白蛋白以及其他血浆蛋白通透性增加，使得血管内物质通过血管壁进入血管外间隙，加重脑水肿。

Cao等研究发现脑出血患者脑水肿的严重程度与MMP-9表达水平呈正相关。Hayman等在大鼠SAH模型中发现MMP-9的高表达和过度激活可降解脑血管内皮细胞基底膜的Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤黏蛋白等主要成份，破坏血管壁结构的完整性，显著增加BBB的通透性，导致血管源性脑水肿，加重EBI。Sun等发现髓系触发受体-1通过刺激神经炎症反应、诱导MMP-9介导的紧密连接蛋白降解，导致SAH后BBB受损和全脑水肿。这表明，脑损伤后MMP-9的过度表达，使BBB 破坏，导致脑水肿，促进SAH 后EBI。

2. 细胞凋亡

细胞凋亡与aSAH后EBI密切相关。aSAH细胞凋亡主要通过两种不同的途径发生，即外源性途径和内源性途径；此外，p53基因和氧化应激通路等其他分子机制也与aSAH后细胞凋亡相关。外源性途径即死亡受体途径：aSAH可激活许多受体，包括Fas、P2X7R、TNF受体和死亡受体，caspase-3的激活，从而诱导细胞凋亡。aSAH后肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白介素（interleukin，IL）-1β表达上调，导致神经元损伤和凋亡。

内源性途径也称线粒体途径：aSAH后线粒体基质释放细胞色素c，与凋亡酶激活因子-1和前半胱氨酸蛋白酶-9结合形成凋亡小体，诱导神经元凋亡。Du等通过视交叉前池注血建立aSAH大鼠模型，并检测神经功能缺损评分和脑组织含水量来评估神经功能缺损，通过TUNEL 染色和免疫荧光染色评估凋亡细胞，结果显示SAH大鼠细胞凋亡明显增多，神经功能缺损评分明显增高。

Friedrich等建立血管内穿刺诱导SAH后10 min大鼠脑微血管的结构变化，以寻找在SAH诱导后细胞死亡证据，结果显示凋亡细胞在10 min时出现，SAH后24 h时明显增加，SAH后早期激活内皮细胞和实质细胞凋亡和神经元坏死。当然，细胞凋亡只是aSAH后EBI细胞死亡的一种类型，其他还包括自噬、焦亡和铁死亡。但是细胞凋亡是其中最主要的死亡方式，抑制细胞凋亡已被证明在aSAH后具有神经保护作用，并已成为预防和治疗aSAH后EBI的关键靶点。

3. 线粒体功能障碍和氧化应激反应

线粒体是一种双膜细胞器，是真核细胞产生能量的主要来源，在细胞生长、分化、信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡和生长方面发挥重要作用。线粒体功能障碍可能会产生有害的后果，包括线粒体膜电位的崩溃、活性氧的过量产生、凋亡蛋白的释放、线粒体动力学的紊乱和线粒体炎症的激活。

Marzatico等报道aSAH大鼠大脑存在线粒体功能障碍。在aSAH的相对缺血状态下，线粒体受损，产生过量的自由基，超过固有的抗氧化系统，损害线粒体蛋白质、DNA和脂质，导致线粒体膜通透性的增加，通过包括细胞色素C在内的线粒体蛋白的泄漏，促进神经元凋亡，细胞色素C引发前半胱氨酸蛋白酶和促细胞凋亡蛋白Bax介导的凋亡级联反应。

此外，细胞兴奋性毒性引起的钙内流可能导致线粒体钙超载、线粒体膜电位崩溃、线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）打开，从而促进氧化应激和细胞凋亡。Fumoto等使用血管内穿孔技术在雄性大鼠中诱导aSAH研究氧化应激对EBI微循环完整性的作用，证明氧化应激在诱导EBI中微血管的多种病理变化中起关键作用，抗氧化剂是治疗aSAH后微血管紊乱的潜在候选者。

此外，氧自由基可通过多种方式导致BBB的破坏，包括内皮细胞的凋亡、紧密连接蛋白的损伤、MMP的激活，以及aSAH患者中AQP4水平的升高，这些途径均可导致颅内压的升高，进而导致aSAH后EBI。Fang 等研究垂体腺苷酸环化酶激活多肽（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP）对SAH体内和体外模型中线粒体功能障碍诱导的氧化应激和神经元凋亡的影响实验中表明，PACAP通过减弱大鼠SAH后线粒体介导的氧化应激和神经元凋亡，提供了短期和长期的神经学益处。aSAH后EBI线粒体相关因素中包括线粒体诱导的氧化应激、线粒体依赖的凋亡、线粒体吞噬激活、线粒体生物发生、线粒体相关炎症和线粒体动力学变化，针对线粒体治疗aSAH的方法在动物实验中显示出了潜力，并为未来aSAH治疗的研究提供了新的方向。

4. 神经炎症

Lai 等研究发现，炎症反应发生在SAH 后早期，并促进SAH诱导的EBI进展，抑制神经炎症明显缓解SAH后炎症诱导的EBI。这提示神经炎症参与SAH后EBI。动脉瘤破裂导致颅内压升高和机械应力引起的全脑缺血直接导致脑组织和神经元细胞损伤，导致细胞凋亡和炎症。同时，渗出的红细胞发生降解，释放大量生物活性和潜在毒性分子，如血红素、纤维蛋白原、细胞内成分和炎症相关蛋白，通过刺激各种脑组织和血管细胞上的细胞表面受体，引起和加剧炎症反应。小胶质细胞为中枢神经系统的重要免疫细胞，在aSAH后EBI中发生极化，分泌促炎因子，并招募免疫细胞参与神经炎症反应。

小胶质细胞在炎性反应中发挥双重作用，在aSAH早期发挥促炎作用（M1），在aSAH晚期发挥抗炎保护作用（M2）。促炎作用主要由小胶质细胞在刺激时产生促炎因子，如肿瘤坏死因子TNF-α、IL-1β、IL-12和一氧化氮而发生作用；而抗炎细胞因子和神经营养因子，促进炎症分解和组织修复，对机体起保护作用。

aSAH后，Toll样受体4（Toll-like receptor，TLR4）被激活，通过骨髓分化初级反应蛋白依赖和Toll受体相关干扰素激活剂依赖通路产生一系列促炎介质，导致神经元凋亡、BBB破坏、脑水肿等；此外，钙敏感受体和TREM-1可促进丝裂原活化蛋白激酶的表达，并启动下游炎症通路，从而加重脑损伤；还有一些炎症细胞因子通过触发凋亡通路，干扰血管的舒张和收缩，并通过上调细胞间粘附分子来招募外周免疫细胞，从而加重aSAH后脑损伤。

Ye等研究发现抑制白三烯B4合成可能通过减少中性粒细胞产生的炎症反应和氧化应激来缓解大鼠SAH后EBI。而Dodd等使用选择性NLRP3炎性小体抑制剂MCC950抑制NLRP3，明显减轻小鼠SAH后脑水肿、紧密连接中断、微血栓形成和小胶质细胞反应性形态变化，而NLRP3炎性小体对促炎通路有正向正向调节作用。这说明炎症反应是EBI主要病理生理机制之一，aSAH后红细胞的降解产物触发炎症级联反应，导致炎症因子和氧自由基的释放，加剧氧化应激损伤。

在炎性产物的刺激下，小胶质细胞和星形胶质细胞活化，上调内皮细胞黏附分子的表达，募集来自循环血液的巨噬细胞和中性粒细胞进入蛛网膜下腔进行脱颗粒，随即释放诸如细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子及炎性复合体等大量炎性产物，加剧脑水肿、氧化应激反应和细胞凋亡、BBB遭到破坏。这表明，小胶质细胞、促炎因子等是aSAH不良预后的重要因素。

5. 神经血管耦合（neurovascular coupling，NVC）反转

NVC是一种重要的调节机制，通过神经元、星形胶质细胞、周细胞和内皮细胞的协调作用，负责增加血液流向大脑的活跃区域，以提供足够数量的氧气和葡萄糖。NVC可以理解为一种代偿机制，当颅内灌注不足时，通过血管调节机制，保证神经元活动区域的血供。研究发现，NVC在体内和体外均存在延迟相性功能障碍，aSAH后3 h血管对CO2有反应，表现出血舒张效应；24 h后则无反应，神经元活动时表现为血管收缩而不是扩张，对于这种血管随出血时间改变的现象称为NVC反转。

aSAH星形胶质细胞终足自发性钙离子震荡幅度异常增强，导致神经元静息状态下血管周围钾离子浓度基线水平升高，激发平滑肌细胞上的电压门控钙离子通道使钙离子内流，导致平滑肌细胞发生去极化而收缩。aSAH后，脑血管无法调节血流以适应神经元活动。此时，神经元的每一次放电都会导致血流和新陈代谢的不匹配，从而损害大脑。

在动物实验中，使用细针穿孔制作小鼠SAH模型，双极电板刺激诱发突触后电位，以海马组织中的氧分代替脑血流量，结果发现SAH后海马组织氧分压基线明显增高，当给予电刺激后，氧分压明显降低。这提示SAH使小鼠体内发生NVC反转。Foreman等用脑电图获得的平均α波/δ波（sADR）和热扩散血流检测仪获得的局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF）评估NVC和DCI关系，结果发现DCI患者aSAH后5~7 d观察到相反的sADR/rCBF关系，这表面远端小动脉发生NVC逆转。因此，aSAH后NVC反转使脑动脉收缩，降低脑组织的灌注，加重脑损伤，持续24 h至1个月，且对脑动脉扩张剂无反应，在损伤时间上为SAH后EBI提供理论依据。

总之，越来越多的研究表明EBI是引起aSAH不良预后的关键因素，主要机制包括脑水肿、BBB破坏、神经炎症、细胞凋亡、氧化应激、NVC反转等，引起继发性脑损伤，MMP-9、AQP4、TLR以及小胶质细胞、线粒体功能障碍和氧化应激等在其中发挥重要作用。

来源：张彦兵,吴红星,孙连杰,等.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的发生机制[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(03):171-176.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.03.009.

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