作者：张翼，徐松柏，吉林大学第一医院神经肿瘤外科

1. 神经元-肿瘤网络的研究范式转变

传统研究认为，胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）对脑网络的影响主要源于其对脑组织结构的物理性破坏，例如：肿瘤占位效应引起白质纤维束断裂或功能连接中断，进而引起功能网络改变。近年研究发现：GBM与脑网络相互作用远非单向的“破坏-代偿”模式，而是呈现一种动态双向调控特征。

尤其值得关注的是：肿瘤细胞能主动整合至神经环路，通过突触传递或神经电活动依赖性信号与神经元形成功能耦合。肿瘤细胞与神经回路之间的相互作用，特别是突触神经元与肿瘤之间的沟通，已成为肿瘤进展和侵袭的关键因素。

2. 神经元-肿瘤网络及神经活动驱动侵袭与治疗抵抗机制

TETZLAFF 等通过改良狂犬病毒逆行追踪系统建立神经元-肿瘤网络特异性标记方法。具体策略为：采用携带A亚组禽白血病病毒的细胞受体（TVA 受体）、狂犬病毒糖蛋白(oG)和mCherry 荧光蛋白的慢病毒转导GBM细胞，随后用EnvA 假型G 蛋白缺失(DG)狂犬病毒感染。

该方法实现：①仅TVA阳性肿瘤细胞被改良狂犬病毒感染；②病毒通过oG介导单突触逆行传播标记连接TUM神经元；③由于连接TUM神经元缺乏oG表达，阻断病毒进一步传播。结果显示：GBStarter细胞（起始肿瘤细胞）可特异性标记与其直接连接的神经元，且mCherry/GFP双阳性肿瘤细胞与GFP单阳性神经元可准确区分。

在共培养模型中，GBStarter细胞变为GFP 阳性的几小时内就发生与连接TUM神经元的标记，配对全细胞膜片钳电生理检测发现在短暂互动期后神经元与GBM细胞之间的功能连接。定量分析显示：超过96%肿瘤细胞参与功能性神经元-肿瘤网络。同时患者来源的异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型和共培养系统的两类神经元在电生理特性无显著差异，提示早期阶段神经元-肿瘤连接可能尚未引发神经元功能的显性改变。

为探究结构连接与肿瘤侵袭性的关联，研究者开展多模态整合分析：①未观察到两类神经元之间的树突棘密度或形态的差异；②高侵袭性肿瘤区域的神经元连接密度显著增加；③肿瘤边缘较核心区侵袭性和突触生成显著升高；④单细胞空间转录组学证实两类神经元亚群在空间分布模式上高度一致；⑤实时成像成功捕捉到侵袭性肿瘤细胞通过瞬态突触接触标记神经元的动态过程。这些证据共同揭示肿瘤细胞突触形成能力与其侵袭性的关系。

匹配的原发性和复发性GBM测序数据在揭示神经微环境和GBM内在神经特征对治疗抗性作用方面，呈现出相互矛盾的结果。尽管放疗如预期减少GBM数量，但显著增加单个肿瘤细胞的神经元连接密度，并提升神经元兴奋性。进一步研究使用非竞争性AMPA 受体（AMPAR）拮抗剂吡仑帕奈抗癫痫药物以抑制神经活动。结果发现：神经元-肿瘤细胞的连接性和肿瘤细胞数量显著下降，突显神经活动在神经元-肿瘤网络形成中的关键作用。与单独放疗相比，放疗与AMPAR抑制结合使用后，神经元-肿瘤连接性显著降低。此外，研究还发现消除这些连接TUM神经元显著减少肿瘤细胞数量。

3. 神经元-肿瘤网络新视角的未来

TETZLAFF 等利用改良狂犬病毒逆行追踪实现神经元-肿瘤网络的特异性标记和动态追踪，为研究神经-肿瘤相互作用提供高精度工具。同时结合单细胞空间转录组学、实时成像和电生理技术，深度解析肿瘤-神经连接的时空动态机制。在此基础上，为何高侵袭性肿瘤区域的神经元连接密度增加？是肿瘤主动招募神经元，还是神经元主动响应肿瘤信号？放疗对神经兴奋性增加的具体细节以及肿瘤-神经连接的驱动变化仍待了解。

而进一步针对肿瘤-神经连接的药物治疗方向是未来可重点研究的方向，可能会给GBM治疗带来新突破。既往认为GBM仅通过物理破坏、影响脑网络，而该研究揭示肿瘤与神经系统的动态双向调控，尤其是肿瘤细胞主动整合至神经环路的功能性耦合机制。这为理解GBM侵袭性和治疗抵抗性提供全新视角。这可能揭示新的预后因素和手术策略，并优化放疗，神经元与GBM之间的功能整合提示新的药理策略。

来源：张翼,徐松柏.胶质母细胞瘤的研究范式转变：神经元-肿瘤网络[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(03):189.

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