作者：周航，熊强飞，姚昊，南京医科大学第二附属医院麻醉科
衰老是不可避免的生物进程。神经细胞衰老具有一些明显的特征，包括炎症增加、线粒体功能障碍、能量代谢失调、神经元网络异常活动及钙离子稳态失调、神经胶质细胞适应性应激反应信号受损等。围术期神经
年龄增大是PND 公认的独立危险因素，一项探究年龄与PND 相关性的大型前瞻性队列研究表明，1 064 例非心脏手术患者出院时，60 岁以下患者有32. 3%认知功能受损，而超过60 岁的患者发生率达到41. 4%。本文综合国内外现有文献，从神经元和神经胶质细胞两方面，对神经细胞衰老促使PND发展的原因进行综述。
1.神经元衰老和PND
神经元是大脑活动和功能的主要承担者，参与包括意识、情绪以及记忆形成等多种高级生命活动。衰老伴随着神经元形态和功能的不可逆改变。神经元不可再生，衰老给中枢神经系统带来的影响越来越明显，表现为脑功能的增龄性下降。衰老神经元发生的一系列改变包括钙离子失调、线粒体功能紊乱导致代谢活性下降、突触数量下降及功能障碍等，使其更易发生裂解死亡并最终促使认知功能障碍发生。
衰老细胞相关表型蓄积：目前，衰老和炎症的关系越来越受到关注，“炎性衰老”是指没有感染的情况下，随着年龄增大，由内源性信号驱动的一种慢性、无菌、低度炎症的状态。衰老的神经元通过分泌衰老细胞相关表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP) 促进慢性炎症。
SASP 是一系列促炎因子、趋化因子和蛋白酶的总称，是机体清除衰老细胞，维持内环境稳态的重要始动因子。然而，随着年龄增大，衰老神经元分泌的SASP不断积累，这一过程促进了疾病的发生。老年小鼠血液和脑脊液中的SASP 升高与其神经发生减少相关，在年轻小鼠中升高SASP 同样会影响神经发生，导致海马依赖性学习和记忆受损。
在人体血浆中检测到SASP 升高与虚弱和不良的术后临床结果呈正相关，包括术后认知功能相关损害。
衰老神经元内NAD+水平和NAD+与NADH 比值(NAD+ /NADH)下降，这代表了老年患者大脑代谢功能下降。正常情况下，衰老大脑低代谢和低消耗互相平衡，当受到手术和麻醉刺激之后，神经元和胶质细胞激活，此时两者平衡被打破，使得老年患者更容易发生围术期认知功能损伤。NAD 的消耗增加是衰老导致NAD 水平下降的主要因素。
NAD 是许多NAD 依赖性酶的必须辅助因子，包括去乙酰化酶Sirtuin 蛋白、聚
另一方面，SASP 的积累促进星形胶质细胞和小胶质细胞中CD38 表达增加，CD38 酶活性增加同样导致促炎细胞因子释放和NAD 耗竭。NAD 水平的降低直接影响线粒体的功能，导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生增加、细胞内DNA 损伤和蛋白聚集的增加，继而溶酶体清除异常蛋白聚集物的压力增加、受损线粒体的清除和线粒体的再生过程受阻，最终打破细胞稳态，造成细胞内有害生物过程的加剧及恶性循环。
小鼠接受异氟醚麻醉6 h 后，海马区NAD+ 下降以及氧化应激增加，当使用NAD 中间体烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide，NMN)预处理之后，其术后认知功能得到改善，表明NMN 通过减轻了氧化应激损伤并保护了小鼠认知功能。NAD 还通过影响去乙酰化酶Sirtuin 蛋白影响大脑代谢。Sirtuin 蛋白是一类NAD 依赖性蛋白，由于NAD 水平下降而发生活性下降，并由此导致老年患者发生术后认知功能损害。SIRT3 是第一个被发现存在于线粒体的Sirtuin 蛋白，它能够调控线粒体中许多酶的代谢活性，从而调控线粒体代谢。
一方面，SIRT3 使参与线粒体电子传递链的酶去乙酰化，极大地促进了电子流动以及ATP 生成，另一方面，在低热量输入的情况下，SIRT3 通过分解代谢
当用病毒载体注射的方式在海马区过表达SIRT3 后，显著减轻了手术及麻醉导致的小鼠海马氧化应激反应和学习记忆功能障碍，同时小胶质细胞活化减少，使得神经炎性细胞因子水平有所下降。这强调了SIRT3 在保护海马神经元中的重要作用，衰老过程中NAD 减少导致的SIRT3 活性降低在一定程度上促进了小鼠PND 的发生。
突触改变：衰老神经元突触改变表现为突触数量的增龄性下降和多个脑区突触功能的异常。与年轻个体比较，老年动物或人类大脑皮层神经元的树突棘密度可以降低23% ~ 55%。手术麻醉后，小鼠脑中小胶质细胞形态发生改变，表现为突触吞噬功能过度增强，由此导致突触数量以及树突棘密度显著下降并最终损伤小鼠认知功能。
在超过40 岁的人脑中，与突触功能相关的几种关键性神经递质受体的表达显著降低，包括
在衰老以及
当受到较强刺激时，老年动物海马区LTP 的诱发程度才和青年动物相似，这表明衰老神经元进入LTP 诱导期的阈值较高，反映了衰老导致LTP 形成更加困难，突触可塑性下降，认知功能也更易受损。与9 个月的中年小鼠比较，18 个月的老年小鼠预先存在一定程度的认知功能下降，术前对老年小鼠进行对抗训练可以防止术后海马DG 区树突复杂性和棘密度降低，从而对围术期认知功能和突触可塑性产生有益影响。在
NMDA 受体是离子型非选择性阳离子谷氨酸受体，在突触可塑性的快速调节中起重要的作用，通过与谷氨酸结合，它能允许钙离子进入细胞。衰老会导致脑内NMDA 受体功能下降，从而损伤高级脑功能包括学习和记忆，因此，神经元对钙离子调控能力随着年龄增长下降可能是衰老促进PND 发生的一个重要原因。大鼠模型中，促炎因子水平增高表明术后神经炎症的发生，同时Ras 相关的C3 肉毒毒素底物1、肌动蛋白丝切蛋白和肌动蛋白相关蛋白3 的水平下降反映突触结构可塑性受损。
神经炎症导致NMDA 亚单位持续下调，表现为突触可塑性受损以及长期空间记忆缺陷，给予抗炎治疗可以逆转这些不良反应。
2.小胶质细胞衰老和PND
小胶质细胞被认为是脑内的巨噬细胞，是脑内第一个应答外界刺激的细胞，它通过吞噬作用以及分泌各种炎性因子发挥作用。
免疫监视功能下降： 当被激活后，小胶质细胞形态发生改变，表现为胞体增生和肥大、足突数量增多且变得短而粗，这种形态改变有利于小胶质细胞吞噬异物并分泌炎性因子。而衰老小胶质细胞形态上发生了去分支化和突起碎片化。
此外，单个衰老小胶质细胞位置孤立，这使得其免疫监视功能大大下降。β-淀粉样蛋白(amyloid-beta，Aβ)沉积是阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)公认的发病机制，它们会导致周围神经元和突触结构破坏、信号传导功能障碍、细胞内神经纤维缠结并最终致使患者发生认知障碍。Aβ 在PND 中同样发挥了致病作用，吸入异氟醚会增加大脑中Aβ 和磷酸化tau蛋白水平，并可能通过激活A1A 受体导致空间记忆受损。
Aβ 异常沉积后，小胶质细胞通过足突感知并上调mTOR-TREM2 信号通路增强自身对Aβ的吞噬作用。髓系细胞触发受体2 ( triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)与小胶质细胞的趋化及吞噬能力密切相关，衰老小胶质细胞TREM2 基因表达显著降低，并导致其他与细胞趋化及迁移相关基因表达水平下调，使小胶质细胞感知及清除有害物质能力减弱。
脂滴蓄积：衰老小胶质细胞还发生转录和功能变化，表现为胞质内脂滴的大量积累，这种小胶质细胞被称为脂滴积累的小胶质细胞(lipid droplet accumulating microglia，LDAM)。LDAM 占老年患者海马中所有小胶质细胞的50%以上，它们处于“启动”状态，表现出促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β 和IL-6 的基线水平增加，并在免疫
LDAM 是衰老大脑中主要的有害小胶质细胞，通过过度分泌促炎因子损伤神经元，在一定程度上促使老年患者术后认知功能损害。
3.星形胶质细胞衰老和PND
星形胶质细胞是脑内含量最多的胶质细胞，为神经元提供稳定的物理支持，它的终足形成足突，参与构成血脑屏障(blood brain barrier，BBB)，有效避免了外界物质对中枢的侵犯。
血脑屏障功能受损：星形胶质细胞终足与脑血管内皮细胞、基底膜、周细胞共同形成BBB。随着年龄增长，星形胶质细胞形态发生了改变，老年个体中星形胶质细胞的细长突起变得短小，这使BBB 功能发生障碍，导致血液中的分子渗漏到神经微环境中。异氟醚诱导海马血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 过表达，并在使用VEGF 中和抗体预处理之后减轻了小鼠的认知功能缺陷，VEGF 中和抗体被认为通过保持海马BBB 超微结构和功能完整性发挥保护作用。
此外，星形胶质细胞参与构成BBB 的足突表达水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)，后者可以调节脑内水平衡，促进星形胶质细胞迁移形成瘢痕并负责足突在血管壁的粘附和极化。在衰老的人和小鼠中都发现了参与构成BBB 的周细胞和星形胶质细胞足突减少，以及AQP4 的下调。老年患者BBB 功能更易发生障碍，导致外周炎性因子进入中枢增加，引起强烈的中枢炎症，从而导致PND 的发生。
物质转运功能下降：虽然人脑只占人体质量的2%，但其消耗了人体能量的20% ~25%，是人体代谢率最高的器官，其中，神经元消耗能量占总能量的70%~80%。然而，神经元通过
神经元的主要能量来源于星形胶质细胞，即著名的“乳酸穿梭”理论：与神经元GLUT3 比较，血液中的葡萄糖对星形胶质细胞表面葡萄糖转运体1(glucose transporter 1，GLUT1)亲和力更高，葡萄糖更易进入星形胶质细胞生成丙酮酸后代谢为乳酸，乳酸通过单羧酸盐转运蛋白(MCT1、MCT4)被释放到星形胶质细胞外，神经元通过MCT2 吸收乳酸后重新生成丙酮酸，丙酮酸再进入三羧酸循环生成能量。
衰老星形胶质细胞GLUT1 和MCT1 表达都减少，导致其生成和释放的乳酸减少，影响神经元能量供应。铝暴露降低了乳酸穿梭相关转运蛋白GLUT1、MCT4 和MCT2 的水平以及大脑皮层中的乳酸含量，而增加缺氧诱导因子1α 水平，驱动下游丙酮酸脱氢酶激酶1 表达，从而抑制丙酮酸脱氢酶活性，最终导致ATP 耗竭、神经元死亡和认知功能障碍。
在手术、麻醉和疼痛等的刺激下，生理性GLUT1 和MCT1 表达减少维持的相对脆弱的大脑稳态更易被破坏，从而导致老年患者PND 的发生。此外，神经元GLUT3 在衰老过程中同样会减少，这在一定程度上影响了
谷氨酸既是生成谷胱甘肽的原料，也是一种兴奋性神经递质，衰老星形胶质细胞EAAT1/2 的水平降低，影响其调节谷氨酸水平的能力，致使胞外过高的谷氨酸浓度对神经元产生兴奋性毒性。
分泌谱改变：衰老的星形胶质细胞另一个常见的变化是胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表达增加，GFAP 是星形胶质细胞活化的经典标志物。
此外，衰老星形胶质细胞同样分泌SASP，与反应性星形胶质细胞分泌谱有显著重叠，包括IL-6、IL-1α、IL-1β 以及TNF-α 等。除了促炎因子分泌增加引起慢性神经炎症，衰老星形胶质细胞由于释放某些代谢和营养因子如ATP 和神经营养素的减少而对中枢神经系统的健康产生负面影响。ATP 释放减少可能导致突触可塑性受损和认知功能下降，因为ATP 通过突触和紧张性抑制参与调节神经元活动。
衰老星形胶质细胞分泌的神经营养因子如VEGF、成纤维细胞生长因子2(fibro-blast growth factor 2，FGF2)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)减少，致使神经元存活和神经发生减少。在认知障碍的大鼠模型中，通过激动
4.少突胶质细胞衰老和PND
少突胶质细胞是脑内含量最少的胶质细胞，但它有一个重要功能即参与形成髓鞘。多种代谢产物可以影响髓鞘的形成，比如葡萄糖、
少突胶质细胞通过胆固醇形成髓鞘，Blanchard等建立了APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间的功能联系：APOE4 在少突胶质细胞中的表达影响胆固醇转运导致髓鞘形成受损，当使用环糊精促进胆固醇转运后显著改善了小鼠的认知功能。衰老过程中APOE4 的失调影响少突胶质细胞生成髓鞘，致使认知功能下降。衰老星形胶质细胞胆固醇合成限速酶HMG-CoA 还原酶下调、胆固醇转运的受体增加，衰老星形胶质细胞中存在胆固醇合成途径的整体失调。
由于少突胶质细胞依赖于来自星形胶质细胞的胆固醇，这种失调可能导致髓鞘形成障碍。此外，七氟醚麻醉可以引起髓鞘发育相关基因ERMN 启动子区甲基化增加、ERMN mRNA 表达水平降低，这一过程影响了髓鞘形成并导致PND。
5.小结
衰老是生长发育的正常阶段，但很多疾病的发生与年龄增长密切相关。神经细胞衰老导致的一系列变化并非直接损伤患者认知功能，手术、麻醉以及疼痛等是直接原因。
手术尤其是重大手术，极大地破坏了机体稳态，导致全身炎症的发生，且一些吸入性麻醉药直接影响脑内蛋白表达。这些因素与衰老通过一些相同的分子机制对神经细胞产生影响。因此，老年患者在围术期更易发生认知损伤。一些抗衰老方法对保护老年患者认知功能有效果，包括运动、使用抗衰老药物以及术前抑制中枢慢性炎症等。衰老是一个不可避免的生命过程，深入了解衰老神经细胞乃至中枢神经系统的改变，对预防和治疗PND 等衰老“易感性”疾病十分必要。
来源：周航，熊强飞，姚昊.神经细胞衰老在围术期神经认知障碍中作用的研究进展[J].临床麻醉学杂志，2025，41(02)：194-198.
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