作者：李维梅，华北理工大学研究生学院；何璐羽，杨乐医，王贺波，河北省人民医院

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是损伤或疾病累及躯体感觉系统所导致的疼痛，可分为外周和中枢性神经病理性疼痛两种类型；中枢性神经病理性疼痛包括脊髓损伤相关的、大脑损伤相关的中枢性神经病理性疼痛，包括多发性硬化相关疼痛、卒中后中枢性疼痛 (central post-stroke pain, CPSP)等。CPSP 作为脑卒中后遗症之一，是指缺血性或出血性脑卒中导致脑内中枢感觉系统通路（包括延髓、丘脑、皮质）受累后出现的、与病灶有关的躯体疼痛与感觉异常。

最早于1906 年被Déjerine 和Roussy 描述为“丘脑综合征”，随着医学影像技术的发展，“卒中后中枢性疼痛”被广泛应用，以精准描述这一疾病。CPSP 病人不仅表现为疼痛，还可表现为烧灼感、蚁行感等感觉异常，严重影响病人工作、生活，但并未引起临床医师的重视。CPSP 发病机制尚未明确，目前的药物治疗也不尽如人意。研究显示，约80% 的CPSP 病人没有得到充分的治疗。为进一步提高临床对CPSP 的认知，本文从临床症状入手，对CPSP 发病机制进行分析，并对其非药物治疗研究进展进行综述。

1.CPSP 的临床特征

CPSP 是一种慢性疼痛综合征， 约45.8% 的CPSP 病人在卒中事件3 个月内被诊断，少数病人甚至可在卒中1～6 年后出现CPSP，但可能持续存在，甚至表现为终身疼痛。CPSP 在发病、临床表现、疼痛强度及体征方面一致性差，不同病人的表述差异很大，为其临床研究带来较大困难。流行病学调查显示，CPSP 患病率为1.0%～12.0%，不同部位受损，发生率略有不同。有关CPSP 发病年龄、性别和病灶部位的研究目前尚未得到一致的结果。

CPSP 病人可表现为自发痛、诱发性疼痛和感觉异常。疼痛部位通常与其中枢感觉系统受损区域一致。其疼痛性质有多种，如烧灼样、针刺样、压迫样、电击样或冰冻痛甚至撕裂样感觉，疼痛程度也有着较大跨度。部分病人还伴有肢体麻木、蚁行感等感觉异常及肌肉僵硬或运动障碍等表现，严重者出现持续性重度疼痛，对病人工作、生活造成影响，甚至使病人出现焦虑、抑郁和睡眠障碍等情绪及心理问题，更会诱发抑郁和焦虑共病现象。

由于CPSP 存在临床异质性，目前尚无统一诊断标准。目前多采用Klit 等提出的诊断标准，该标准分为强制性标准和支持标准。强制性标准包括：①与中枢神经系统病变相对应的肢体疼痛；②存在脑卒中病史，卒中时或卒中后出现疼痛；③影像学病变证实中枢神经系统病变，或查体发现与病变相对应的肢体阴性或阳性感觉体征；④排除其他原因的疼痛（如伤害性或周围神经病理性疼痛），或认为其他原因的可能性很小。支持标准包括：①与运动、炎症或其他局部组织损伤无关；②疼痛多被表述为烧灼感、冷痛、电击样痛、酸痛、压迫、刺痛和针刺感；③触觉或寒冷引起的诱发性疼痛或感觉障碍。

2.发病机制

脊髓丘脑束是中枢感觉系统的重要组成部分，脑卒中造成脊髓丘脑束损伤可导致痛温觉减退或缺失，也可导致反常的CPSP。CPSP 的发病机制有多种假说，包括中枢去抑制化、中枢敏化以及离子通道异常假说等，但均未得到公认，目前多认为可能由多种机制共同参与。丘脑是感觉系统中继核团，丘脑腹侧和后前枕部、岛叶后部、内侧顶盖参与伤害性感觉处理，这些部位损伤更容易出现CPSP。

对于周围神经病理性疼痛的发病机制，安建雄等提出“全神经损伤假说”，即周围神经损伤引起的周围性NP 可引起包括大脑、脊髓、神经节和对侧周围神经在内的广泛结构改变和功能障碍。但作为CPSP最常见的类型，丘脑痛动物实验研究并未发现类似现象，提示两者发病机制可能存在差异。临床实践中，脑内中枢感觉系统受累部位的不同，CPSP 临床表现亦不相同，其潜在的发病机制可能存在差异。

1） 自发痛

自发痛是CPSP 病人最常见的临床表现，无明确外界刺激即表现为持续或间歇性疼痛。有学者认为脑卒中感觉传导通路受损，去神经传入继发神经元环路发生改变，随着时间的推移中枢神经细胞发生可塑性变化，中枢感觉通路神经元自发性异位放电可能是CPSP 自发痛的潜在机制。

Kuan 等破坏大鼠丘脑外侧核团后发现嘌呤受体P2X 配体门控离子通道7 (purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel 7, P2X7R) 表达增高并异常激活小胶质细胞，促进了白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、脑源性神经营养因子等生物因子释放介导炎症反应，通过钙离子通道促进谷氨酸释放，神经细胞兴奋性增高。大鼠脑电图可见丘脑内侧核团 (medial thalamus,MT) 及前扣带回皮质 (anterior cingulate cortex, ACC)自发性脑电图活动发生显著改变，考虑ACC-MT 通路去抑制化异常激活，与大鼠持续性疼痛行为相关。

有研究表明前额叶皮质编码并调控自发痛，Ma 等建立大鼠自发痛模型，发现前边缘叶皮质 (prelimbic cortex, PL) 中存在特异性编码自发痛的神经元群，PL 神经元电生理兴奋性与自发痛程度正相关，可诱发并加剧大鼠自发痛。这些特异性编码自发痛的神经元与自发性异位放电神经元之间的调控关系，尚需进一步研究确定。

2） 诱发性疼痛

除了特征性自发痛，CPSP 病人多存在诱发性疼痛即痛觉超敏 (allodynia)/过敏 (hyperalgesia)，正常非伤害性刺激被感知为疼痛，或轻微疼痛刺激被感知为剧烈疼痛，严重影响CPSP 病人日常生活甚至影响病人的身心健康。伤害性感觉神经纤维对传入的反应性增加被认为是诱发疼痛的基础。参与伤害性反应处理的丘脑腹侧核群、后岛叶及大脑皮质，伤害性神经元兴奋性增高，早期即可表现为感觉过敏。

最早由Head 和Holmes 等提出的去抑制化理论经过修订及补充，目前认为丘脑外侧核群病变致使丘脑内侧核群抑制性神经通路阻断，丘脑内侧核群去抑制化，神经元异常兴奋，对疼痛刺激反应性增高，临床表现为痛觉超敏/过敏。Lu等在大鼠实验中发现嘌呤受体P2X 配体门控离子通道4 受体 (purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel 4, P2X4R) 介导中枢去抑制化提高大鼠神经元反应性，大鼠对疼痛刺激产生缩爪、舔爪等阳性体征，引发痛觉过敏。有研究认为丘脑损伤后，离子通道活性改变参与痛觉超敏的形成。

Fang 等在出血性卒中大鼠模型中发现，铁离子超载增加VPL神经元组蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs)表达水平，HDACs 促进组蛋白H3 (histone H3, H3)与电压门控钾通道亚家族成员2 (voltage-gated PotassiumChannel 1.2, Kv1.2) 的编码基因电压门控钾通道亚家族A 成员2 (potassium voltage-gated channelsubfamily A member 2, KCNA2) 启动子区域的结合，抑制Kv1.2 的表达。丘脑腹后外侧核 (ventral posterolateralnucleus of thalamus, VPL) 神经元电压门控钾通道电流减少，神经元兴奋性增高，大鼠机械性疼痛阈值显著下降，出现痛觉超敏。神经炎症参与中枢致敏化，可进而引起痛觉过敏。

大鼠丘脑出血CPSP 模型中，炎性因子趋化因子C-X-C-基元受体4 (C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4)、单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1) 水平明显升高，MCP-1 与趋化因子C-C 基元受体2 (C-C chemokine receptor 2, CCR2) 结合直接促进兴奋性递质谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) 信号传导，提高神经元反应性，大鼠后爪痛觉超敏反应显著增高，提示神经炎症通过介导中枢致敏化在痛觉超敏发挥作用。

Gritsch 等采用小鼠VPL 注射胶原酶的出血性CPSP 模型研究发现，术后2 天两组小鼠对伤害性-2℃冷刺激缩爪反应增强，且可持续12 天。14 天后CPSP 小鼠在非伤害性18℃冷刺激环境停留时间明显少于在30℃冷刺激环境停留时间，提示VPL 的单侧病变可产生持久性较强的冷刺激超敏反应以及冷异常性疼痛。有关CPSP 诱发性疼痛的机制较为复杂，仍需在动物实验中明确。

3） 感觉异常

CPSP 的其他感觉异常包括灼烧感、麻木以及痛温觉减退。一项大型队列研究发现，卒中后感觉障碍病人出现CPSP 的发病率为9.9%，其中约58.8% 表现为烧灼性疼痛。上述CPSP 病人的神经电生理检查中可发现体感诱发电位均提示异常，出现皮肤交感损害的病人约70.6% 。考虑病变累及岛叶和接收背侧丘脑感觉信号的前扣带皮质，岛叶温度觉输出以及与温度调节相关的边缘网络失衡，温度整合功能丧失，从而对无害温度产生烧灼感。

Boivie 等对27 例CPSP 病人躯体感觉异常进行了分析，发现85% 病人在温度0～50℃范围内存在感觉障碍，当温度超出以上阈值范围时，病人均可感受到烧灼感。影像学可见病变部位多位于丘脑腹后核 (ventral posterior nucleus, VP)。VP 接收内侧丘系、脊髓丘系痛温觉信号并传导至感觉皮质区的中继站，该通路功能减退，则病人出现温度觉障碍，具体机制尚需进一步研究。

4） 情绪心理问题

边缘系统损伤可引起5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine,5-HT) 信号传导异常，导致情绪及自主神经失调，出现睡眠障碍、情绪不稳定。部分CPSP 病人伴随的精神心理功能异常等合并症，亦可能与边缘系统受损有关。Shi 等制备出血性CPSP 大鼠模型，应用迷宫测试和旷场实验评估焦虑，新奇摄食实验、强迫游泳实验以评估抑郁，研究发现旷场实验中大鼠位于中心区的时间和行进距离显著减少，新奇摄食实验的摄食潜伏期及强迫游泳试验不动时间均延长，提示CPSP 大鼠存在焦虑、抑郁。

该研究认为卒中后激活缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)/核苷酸结合寡聚结构域样受体热蛋白域相关蛋白3 [nucleotide binding oligomeric domain (NOD)-like receptor thermal proteindomain associated protein 3, NLRP3] 信号通路，通过介导炎症级联反应及氧化应激，促进神经元可塑性改变，改变前扣带皮质和前额叶皮质等大脑区域功能，导致CPSP 大鼠焦虑、抑郁行为明显。CPSP 的发病机制仍存在很多不明之处，而其伴随情绪心理问题的机制更为复杂。

3.非药物治疗

1） 非侵入性治疗

（1）重复经颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)：rTMS 是一种常用的可调性非侵入性经颅磁刺激技术，通过产生一种足以使皮质表面轴突去极化的电场，从而激活大脑皮质，对CPSP 有一定疗效。

Zhao 等采用10 Hz 频率，80% 静息运动阈值 (resting motor threshold, RMT) 强度的rTMS 刺激初级运动皮质 (primary motor cortex,Ml)，每日1 次，每周6 天。治疗3 周后rTMS 组数字分级评分法(numerical rating scale, NRS) 评分下降20.29%，远高于空白对照组的0.49%；rTMS 组中文版简化McGill 疼痛问卷(short-form McGill pain questionnaire-2, SF-MPQ-2) 下降22.25%，亦明显优于空白对照组的3.02%，表明rTMS 在缓解CPSP疼痛过程中发挥一定作用。

在既往研究中Mohammad以参数为10 Hz，80%～90% RMT 对疼痛对侧M1区进行rTMS 刺激，3～5 天1 次，共治疗5 次，平均治疗时间21 天。根据受试者疼痛日记平均疼痛评分发现总体疼痛评分由7.0 降至6.3，其中约42.8% 疼痛减轻18%～26%，疼痛得到一定程度缓解。

治疗后冷阈值下降13.8℃，冷痛阈值由15.6℃降至5.6℃，温阈值上升7.8℃，温度觉过敏明显改善。但de Oliveira 等的研究并未发现CPSP 病人可从rTMS 治疗获益，采用10 Hz 频率、120% RMT 强度的rTMS 对运动前区皮质 (premotor cortex, PMC)/前额叶背外侧皮质 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)进行刺激，2 周后病人视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分、神经病理性疼痛问卷评分、汉密顿抑郁量表 (Hamilton depression scale, HAMD)评分未明显降低，提示PMC/DLPFC 行rTMS 未能缓解CPSP 的疼痛和焦虑症状。

Liu 等对6 项共纳入288 例CPSP 病人rTMS 治疗的随机对照试验进行了荟萃分析，结果提示rTMS 可有效缓解CPSP疼痛，改善肢体运动。尽管如此，该荟萃分析中的RCT 试验多为小样本，且有关CPSP 病人rTMS 刺激的部位、强度、频率并未达成一致，尚需高质量、大样本随机对照研究证实。

（2）经颅直流电刺激 (transcranial direct electrical stimulation, tDCS)：tDCS 通过向大脑输入微弱的恒定直流电流，选择性影响局部区域钠、钙离子通道活性来调节神经元的兴奋性，在多项研究中被发现可改善CPSP 症状。周权等在CPSP 病人应用常规药物治疗基础上，对半数病人M1 区加以1.4 mA 电流强度的单靶点tDCS 治疗，每日1 次，单次持续20 分钟。4 周后tDCS 组VAS 平均分下降3.96，疼痛缓解有效率96.08%，明显高于对照组的82.35%。

匹茨堡睡眠质量指数 (Pittsburgh sleep quality index, PSQI) 平均下降6.61 分，高于对照组的4.28 分，表明tDCS 较大程度改善了CPSP 病人的疼痛、睡眠障碍和日常活动质量。Baik 等采用2 mA 强度tDCS 对CPSP 病人M1 区治疗，每日20 分钟，每周5 次，持续2 周。

治疗完成1 周后，对tDCS 组进行独立分析时发现简明疼痛评估量表(brief pain inventory, BPI) 评分均值由治疗前的71 降至治疗后的68.55；贝克抑郁量表 (Beck depressioninventory, BDI) 均值降低6.81 分；欧盟5 维健康量表 (Euro quality of life-5 dimensions, EQ5D) 由11.18降至10.55，证实tDCS 对CPSP 疼痛、抑郁及生活质量的改善发挥作用。

但仍需要进一步研究，以了解tDCS 在CPSP 中的潜在益处。最近双靶点tDCS改善疼痛作用引起学者们广泛关注，邱义等对M1 及DLPFC 同步刺激的镇痛效果及优势进行了研究，结果发现与假刺激组相比，双靶点tDCS 对中等强度短时热痛、辣椒素诱发的持续性疼痛以及压痛阈值具有显著的调控作用，且优于单靶点tDCS组；受试者疼痛恐惧量表评分越高，双靶点tDCS的镇痛效果越好；为其潜在应用及发展方向提供新思路。tDCS 总体较为安全，但有研究认为tDCS 发挥镇痛作用可能存在时间依赖性，对CPSP 疼痛产生短期影响，未来需进一步延长治疗时间以探究tDCS 长期影响及有效性。

2） 侵入性治疗

（1）脑深部电刺激 (deep brain simulation, DBS)：DBS 是一项常见的侵入性外科方法，将刺激电极靶向植入目标区域，连接脉冲发生器调节刺激幅度、脉冲频率，可缓解CPSP 病人疼痛症状。Elias 等曾对CPSP 病人病变同侧行DBS 治疗，分别于术前、术后行NRS 评分，发现75% 病人术后NRS 评分相较于基线时期下降≥ 50%，术后33 个月41.6% 病人仍可保持下降程度≥ 50%，为DBS 可长期减轻CPSP疼痛提供依据。

Nowacki 等研究在CPSP 病人VP、丘脑中外侧核团 (central lateral thalamic nucleus,CL) 处植入导线，VP处以50 Hz 频率，200 μs 脉冲宽度，0.5～1.0 mA 强度或130 Hz，90 μs，0.7～1.5 mA刺激；CL 处设为1000 Hz 频率，90 μs 脉冲宽度，2～4 mA 强度。术后VAS 评分均值由8.1 降至3.7。12 个月后随访中半数病人VAS 评分降低≥ 50%。据统计DBS 有效率为25%～60%，但既往研究中其疼痛的改善程度各不相同，导致结果存在差异，有待高质量、前瞻性研究证明其有效性。

（2）脊髓电刺激 (spinal cord stimulation, SCS)：SCS 阻断中枢上行和下行传导通路间异常伤害性信号的传递，发挥镇痛作用。一项多中心研究中，在CPSP 病人颈-胸或胸-腰椎交界处插入导线，以25～50 Hz 频率，210 μs 脉冲宽度刺激5～7 天。疼痛评分均值由8.1 降至4.7，其中49% 病人疼痛评分下降≥ 50%，15% 病人下降30%～49%，36% 下降< 30%，末次随访中疼痛评分平均下降 41.4%，较前有所反弹但仍可提示SCS 明显减轻CPSP 病人疼痛程度。

Aly 等在难治性CPSP 病人颈椎或胸椎植入单根导线，参数设置为31 Hz 频率，210 μs脉冲宽度，1.5～3 V 振幅，虽然半数病人疼痛缓解有限，但30% 病人术后VAS 评分降低≥ 50%，20% 病人术后VAS 评分降低30%～49%，VAS 评分中位数由8.0 下降至6.0，改善程度明显，提示SCS 或可成为难治性CPSP 的潜在治疗方案。但由于目前多为回顾性和小样本量研究，需要多中心、大样本前瞻性随机对照研究为SCS 对CPSP 的疗效提供更有力的证据支持。

3） 脑机接口

脑机接口 (brain-computer interface, BCI) 是一项前沿技术，涉及神经科学、信号处理、生物医学传感器、硬件等多学科多个研究领域。可分为侵入式、半侵入式和非侵入式等多种形式，目前已被应用于脑卒中病人疼痛、认知功能及肢体运动功能的康复治疗。Al-Taleb 等采集中枢性疼痛病人脑电图信号、疼痛日记、疼痛问卷、访谈等数据，通过训练受试者上调脑电α 波段，降低θ、β 波段，平均持续治疗6.9 周后，80% 受试者疼痛明显减轻，提示BCI 可能成为中枢性疼痛新的治疗方法。随着研究的不断发展，BCI 或可成为CPSP 潜在治疗方式。

4） 其他治疗

包括中医治疗、康复治疗、心理治疗等。包括针灸在内的中医治疗在临床上得以广泛应用，对NP 具有一定改善作用。康复治疗是NP 治疗方式之一，多用于辅助药物治疗。心理治疗包括认知行为疗法、正念冥想、催眠疗法等，作为其他疗法的补充方式，多与其他治疗方式联合应用。

4.小结

CPSP 对病人生活质量产生负面影响，目前CPSP 发病机制尚未完全阐明，我们认为多种机制共同参与了此病的发生、发展。在治疗管理上，早期健康管理及卒中预防可一定程度减少不良事件发生；单一疗法可能不足以呈现最佳效果，对于药物治疗无效的CPSP 病人，非药物治疗显现出较为积极、有效的治疗效果。未来研究方向或需聚焦于CPSP 的机制、新兴治疗方式的研发与应用以及临床研究进展等方面，以提高治疗效率并减轻病人经济负担。

来源：何璐羽,李维梅,杨乐医,等.卒中后中枢性疼痛发病机制及非药物治疗研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2025,31(04):277-282.

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