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自杀是一种复杂的现象，源于生物、心理和社会因素的相互作用。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球每年约有 70 万人死于自杀。

自杀在精神障碍患者中尤为常见，如抑郁症、双相障碍及精神分裂症谱系障碍。一般认为，有效治疗精神障碍可以间接减少这些患者的自杀行为。然而迄今为止，只有极少数药物被证明拥有“直接”抗自杀效应，这些药物包括锂盐、氯胺酮/艾司氯胺酮、氯氮平。

近期发表的一项综述通过回顾近十年（2014-2024年）发表的证据，针对这一课题进行了探讨。

一、锂盐

1. 概述

锂盐用于治疗心境障碍已有七十余年的历史，可以有效减少心境发作的频率，降低其严重度及缩短持续时间，改善患者长期的病情稳定性和生活质量。目前，锂盐仍是预防双相 I 型和 II 型心境复发的首选药物之一。

锂盐治疗的一个重要特点，在于剂量必须根据血锂水平个体化调整，整个治疗过程中需定期监测血锂。尽管锂盐的副作用引发了一定的担忧，尤其是甲状腺功能减退、心电图改变及肾毒性，但在恰当的医疗监护下，该药通常被视为安全。妊娠早期使用锂盐可增加后天心脏畸形风险，包括 Ebstein 畸形（三尖瓣下移畸形）。

锂盐的确切作用机制尚未完全阐明，但已知对细胞内和细胞外信号通路均可产生复杂的影响。值得注意的是，锂盐似乎可以有效降低攻击性和冲动性，这些特质可能与其独特的抗自杀特性相关。

2. 抗自杀效应证据

双相障碍患者死于自杀的可能性是一般人群的 20-30 倍。鉴于锂盐主要用于治疗双相障碍，针对这一人群考察其抗自杀效应尤为重要。

回顾近年来发表的六项专门探讨锂盐对双相障碍患者自杀风险影响的研究，锂盐普遍展现出了显著的抗自杀效应，而作为对照的其他一些药物往往不具有类似的效应，甚至与自杀风险升高相关。例如，一项纳入 51,535 名瑞典双相障碍患者的人群研究发现，锂盐治疗期间自杀相关事件的发生率较未治疗期降低 14%；作为对比，丙戊酸盐未显示出保护作用。经测算，如果患者能坚持锂盐治疗，有 12% 的自杀相关事件本可避免。

另一项中国台湾队列研究针对 25,787 名双相障碍患者随访 16 年，比较了不同心境稳定剂（锂盐、丙戊酸盐、拉莫三嗪、卡马西平）对自杀风险的影响。研究显示，心境稳定剂，尤其是锂盐，与全因死亡率、自杀率及自然死亡风险降低显著相关；所有研究药物中，锂盐展现出了最强的保护效应。

美国退伍军人被视为高精神障碍发病率及高自杀风险的群体。探讨锂盐预防这一人群自杀的研究结果不一，但得到了一个重要的结论，即患者在停用锂盐后自杀风险显著升高。这表明锂盐在治疗期间可能具有保护作用，而突然停药会增加高危个体对自杀的易感性。

另有证据显示，对于罹患双相障碍的退伍军人，开始服用锂盐与一年内的自杀风险升高相关，这一现象主要由停药后的风险显著上升所驱动。对于未罹患双相障碍者，锂盐与自杀风险显著降低相关。上述结果凸显了诊断特异性效应，以及真实世界保持用药依从性、减少治疗中断对于预防自杀的意义。

此外，对于接受过电休克治疗的单相抑郁患者，锂盐也可以显著降低其自杀和再入院风险。有国外指南建议，将锂盐作为电休克治疗后的预防性措施。

3. 总结

锂盐在预防双相障碍患者自杀方面具有强有力的证据，其效果优于丙戊酸盐、拉莫三嗪等其他心境稳定剂。然而，高停药率（17%-76.5%）和低依从率对临床实践构成了重大的挑战。这些问题既与治疗方案有关，也与双相障碍的疾病特性相关。

此外，使用锂盐者自杀风险的降低或可部分归功于就医频率的增加（监测血锂），提示除药物本身的直接效应外，社会因素同样发挥着作用。

二、氯胺酮/艾司氯胺酮

1. 概述

氯胺酮是一种 N‑甲基‑D‑天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，长期以来被视为一种拥有显著镇痛效应的安全麻醉剂。艾司氯胺酮仅含氯胺酮的(S)‑对映体，主要通过鼻喷雾剂给药，已获美国 FDA 和欧洲 EMA 批准上市治疗难治性抑郁症。(R)‑对映体阿氯胺酮作为 NMDA 受体拮抗剂和麻醉剂的效力较弱，尚未获准用于临床。

除麻醉用途外，氯胺酮的治疗应用已扩展至疼痛管理、程序镇静及精神疾病治疗领域。越来越多的证据表明，即便用于难治性抑郁症患者，单次亚麻醉剂量的氯胺酮也可以产生快速抗抑郁效果。这种快速起效的特性使得氯胺酮区别于传统抗抑郁药，后者通常需要数周才能展现明显的疗效。

氯胺酮的抗抑郁机制较复杂，包括抑制 γ‑ 氨基丁酸（GABA）中间神经元 NMDA 受体导致谷氨酸能传递去抑制，而谷氨酸的释放可激活 α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸（AMPA）受体。氯胺酮和锂盐在涉及神经可塑性和抗抑郁作用的神经生物学通路上存在重叠。例如，氯胺酮可快速增强 AMPA 受体活性，增加脑源性神经营养因子（ BDNF ）水平，从而激活 mTOR 信号通路并抑制糖原合成酶激酶‑3β（GSK‑3β）。锂盐同样可以激活 mTOR 通路并抑制 GSK‑3β，促进突触生长和可塑性。

临床前研究显示，对氯胺酮单药治疗耐药的模型中，锂盐可以增强氯胺酮的抗抑郁作用，但临床证据仍不一致。虽然锂盐未必能提升所有患者对氯胺酮的治疗反应，但对于特定亚组尤其是双相障碍患者，锂盐可能具有增效作用。

2. 抗自杀效应证据

2014-2024 年间，至少有 23 项研究评估了氯胺酮的抗自杀效应；半数研究的受试者为抑郁症患者；大多数研究的干预方案为静脉注射 0.5 mg/kg 剂量的氯胺酮。

12 项针对抑郁症患者的研究中，有 6 项使用生理盐水作为对照，6 项使用咪达唑仑作为对照。总体而言，单次输注氯胺酮与患者自杀意念的迅速减少相关。例如，Zolghadriha 和 Domany 观察到，与生理盐水相比，单次静脉输注氯胺酮分别在给药后 60 和 90 分钟显著减少了患者的自杀意念。与咪达唑仑相比，单次输注氯胺酮与治疗 24 小时后自杀意念的显著减少相关，且这种改善在 6 周随访期内得以维持。多项 meta 分析报告显示，单次输注氯胺酮后 2 小时内即可观察到自杀意念的快速缓解。

然而也有得到阴性结果的研究。如 Ionescu 等报告称，氯胺酮重复给药在减少自杀意念方面相比于生理盐水并无显著优势。一个重要因素在于，该研究受试者的慢性和难治性程度相当高——大多数患者经历了五次或更多次抗抑郁治疗失败，近 50% 对电休克治疗无反应，且当前抑郁发作平均持续了 9.6 年。

Grunebaum 等评估了单次 0.5 mg/kg 氯胺酮静脉输注对双相抑郁伴自杀意念患者的影响。与活性对照咪达唑仑相比，氯胺酮组患者输注后第 1 天的自杀意念下降更明显。然而，由于样本量较小（仅 16 例患者），这一优势未能达到统计学显著性意义。Fineberg 等则发现，针对边缘型人格障碍伴自杀意念的患者，氯胺酮未能显著减少其自杀意念。

另有一系列研究评估了艾司氯胺酮鼻喷雾剂的抗自杀效应。如一项发表于 Am J Psychiatry 的随机、双盲、多中心、概念验证性研究中，68 名受试者被随机分配在标准治疗的基础上接受艾司氯胺酮鼻喷雾剂 84 mg 或安慰剂治疗，每周 2 次，持续 4 周。结果显示，首次给药后 4 小时，艾司氯胺酮组 MADRS 自杀条目评分较安慰剂显著改善（效应量 0.67），但在 24 小时（效应量=0.35）和第 25 天（效应量=0.29）的优势没有达到统计学显著性意义。

3. 总结

大多数探讨氯胺酮抗自杀效应的研究采用随机对照设计，有效降低了偏倚风险。然而，这些研究中接受活性治疗的参与者数量普遍小于 100 人，统计效力总体偏低。尽管如此，氯胺酮展现出的快速抗自杀效应使其成为处理急性自杀危机的有潜力的选择，尤其是考虑到目前尚无其他药物能产生如此快速的疗效。未来需要开展更大规模的真实世界研究，以验证其长期效果。

三、氯氮平

1. 概述

氯氮平是 FDA 唯一批准用于治疗难治性精神分裂症的抗精神病药，被广泛视为“金标准”。长期研究表明，氯氮平可以有效降低精神分裂症患者的总体死亡率，这一效应主要归因于自杀率的下降以及症状得到了更好的控制。然而，氯氮平在临床中仍使用不足或启用过晚，可能对患者的预后产生负面影响。

氯氮平使用不足的一个重要原因在于不良反应，包括粒细胞缺乏、心肌炎、代谢综合征、癫痫发作等。因此，使用氯氮平时必须进行严格的血液学监测，尤其是定期监测白细胞和中性粒细胞计数，配合其他临床监测，以早期发现和管理各种并发症。

氯氮平也是 FDA 批准的唯一一种用于减少精神分裂症患者反复自杀行为的抗精神病药。具有里程碑意义的 InterSePT 研究发现，针对自杀风险较高的精神分裂症或分裂情感障碍患者，与奥氮平相比，氯氮平使自杀未遂减少了 24%‑26%。

氯氮平的抗自杀效应涉及多个神经生物学系统，包括调节去甲肾上腺素系统、5‑HT2A 受体效应，以及对 NMDA 受体表达的影响等。与其他抗精神病药相比，氯氮平在改善精神分裂症核心症状及共病抑郁症状方面更有效，这两者或可共同带来更显著的抗自杀效应。有研究指出，氯氮平对睡眠的积极作用可能介导了其对自杀风险的影响。鉴于自杀常被视为指向自身的攻击行为，氯氮平的抗攻击效应也可能起到了作用。此外，氯氮平已被证实可以有效减少物质使用，而后者是明确而重要的自杀危险因素。

2. 抗自杀效应证据

2014‑2024 年间发表的研究结果一致表明，氯氮平可以显著降低精神分裂症患者的自杀死亡及自杀未遂风险。多项大规模队列研究发现，相比于其他抗精神病药，氯氮平与自杀风险的大幅降低相关，风险比（HR）介于 0.21 至 0.66 之间。

例如，Weitoft 等开展的针对瑞典 26,046 名精神分裂症患者的分析发现，与使用氟哌啶醇的患者相比，氯氮平使用者的自杀死亡风险降低 55%，自杀未遂风险降低 56%。Taipale 等针对芬兰（n=61,889 ）和瑞典（n=29,823 ）两个队列的研究显示，使用氯氮平与自杀风险显著降低相关，且两个队列的 HR 值高度接近（芬兰 0.64，瑞典 0.66）。其他抗精神病药均未展现出类似的保护效应。相反，苯二氮䓬类药物和 Z 药与自杀风险升高相关，HR 值为 1.29-1.62。

这些研究还提供了其他需要关注的重要信息。如 Van der Zalm 等开展的研究显示，相比于其他抗精神病药，使用氯氮平治疗一年内即停药的患者自杀风险显著更高，意味着停用氯氮平标志着较高的自杀风险。作者认为，停用氯氮平可导致病情复发或引发绝望情绪，从而增加自杀风险。此外，使用氯氮平的患者可能本身即存在更高的自杀风险（适应证偏倚）。目前尚无证据显示，停用氯氮平后自杀风险的增加由反跳效应或急性撤药反应所致。

此外，一项中国台湾研究发现，氯氮平的抗自杀效应似乎存在剂量依赖性——氯氮平每多使用 10 天，风险即进一步下降。这也进一步强调了治疗依从性和连续性的重要意义。

3. 总结

氯氮平可以显著降低精神分裂症和分裂情感障碍患者的自杀风险，效果优于其他抗精神病药。然而，该药的抗自杀效应似乎呈剂量依赖性，可能被治疗中断所削弱。氯氮平的上述保护效应可能源于两方面因素，即更优异的症状控制能力，以及定期监测促成的更频繁的就诊；后者在锂盐部分也有提及。

此外，2014-2024 年间发表的氯氮平疗效数据主要来自北欧国家开展的大规模队列研究。这些研究往往具有样本量大、随访时间长等优点，但实验性研究（随机对照试验）的缺失影响了结果的外推性。

结语

锂盐、氯胺酮/艾司氯胺酮、氯氮平均展现出了不同程度的直接抗自杀效应，但这些药物在真实世界中的效果似乎受到治疗依从性、患者特征及卫生系统因素的影响。锂盐用于双相障碍患者，以及氯氮平用于精神分裂症患者时，均可提供相对持久的保护效应；氯胺酮效果短暂但起效迅速，适用于急性期干预。未来仍需开展规模更大、设计更完善的临床试验，以指导临床实践及指南的制订。

文献索引：Waszak PM, Opalko J, Olszańska N, et al. Anti-Suicidal Effects of Lithium, Ketamine, and Clozapine-A 10-Year Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2025 May 18;18(5):742. doi: 10.3390/ph18050742.

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