作者：任南晓，张锐，南京医科大学附属南京脑科医院神经外科

国际抗癫痫联盟将应用两种或以上抗癫痫药物，经过合理、足量的单药或联合治疗后，仍不能完全控制发作的癫痫定义为药物难治性癫痫（drug resistant epilepsy，DRE）。迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）为DRE的一种姑息性外科治疗手段。但迷走神经传导通路较复杂，神经冲动可传导至中缝核、蓝斑、网状结构、丘脑、大脑皮层等CNS结构，也可向外周传导至心脏、气管、肺、胃、咽喉部肌肉等部位，并产生不同效果。因此，了解VNS治疗DRE的机制非常重要。

1. VNS 概述

80%的迷走神经为传入神经，收集来自耳廓、外耳道、鼓膜的躯体感觉，以及来自肺、主动脉、心脏、消化道、主动脉体受体的内脏感觉，分别通过迷走神经上、下神经节止于三叉神经脊束核、孤束核（nucleus of solitary tract，NTS），其中以投射至NTS为主。三叉神经脊束核主要投射至丘脑、网状结构、感觉皮层与扣带回皮层，NTS投射至脑干运动核团、下丘脑、杏仁核、蓝斑（locus coeruleus，LC）、中缝背核等。电刺激迷走神经可以激活上述神经核团，破坏LC 会显著减弱VNS 的抗癫痫效应，这提示LC 在VNS治疗DRE中的核心作用。

迷走传出神经占迷走神经的20%，同样可以分为两组：由迷走神经背核发出的一般内脏运动纤维，支配内脏平滑肌、调控内脏腺体分泌；由疑核发出的特殊内脏运动纤维，支配咀嚼肌、面肌、咽喉肌等。迷走传出神经与VNS的外周效应有关，如外周抗炎，或造成声音嘶哑、咳嗽、心率过缓等副作用。研究显示VNS治疗时间越长疗效越好，长期VNS可能激活额外的抗癫痫效应。本文将VNS机制分为短期效应和长期效应两类，其中3 h以内VNS诱导的抗癫痫效应称为短期效应，1周以上间断VNS诱导的新抗癫痫效应称为长期效应。

2. VNS 的短期效应机制

瞬时VNS研究观察到DRE脑网络同步性的下降。脑电图研究发现短期VNS的去同步、抑制棘波作用，影像学研究发现短期VNS后DRE丘脑、海马脑血流量降低。

2.1 蓝斑-去甲肾上腺素系统

大部分中枢神经系统（central nervous system，CNS）去甲肾上腺素去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）能神经起源于LC，构成LC-NE系统，分布于间脑、新皮层、小脑等区域，对大脑易兴奋区域的神经有密集支配，如海马、皮层、杏仁核和梨状皮层Tempestas区。而VNS可以显著激活LC-NE系统，短期VNS后CNS NE水平即出现显著升高，其抗癫痫疗效可能取决于LC-NE系统完整性，破坏LC将阻断VNS的抗癫痫效应，LC功能完整但NE 反应性较低的DRE 患者通过VNS 补充NE将会有更好的疗效。

这提示可以通过检查LCNE系统的完整程度确认DRE患者是否适合VNS，如监测事件相关电位P3b幅度、磁共振波谱成像检查等。LC-NE系统能够影响大脑皮层到脊髓的整个神经轴，随着短期VNS 诱发的NE 浓度升高，激活的CNS肾上腺素受体（adrenoceptor, AR）种类及数量增多，最终通过激活不同的AR产生不同效应。

2.1.1 α2-AR

α2-AR对NE最为敏感，VNS刺激LCNE系统释放NE，增强CNS的α2-AR激活程度，显著抑制神经元自发放电、阻断癫痫发作。但也有研究发现，激活α2-AR会提高额叶椎体细胞兴奋性、使用α2-AR拮抗剂则会抑制棘慢波，这一矛盾可能是低剂量α2-AR激动剂负反馈抑制LC-NE系统间接促进癫痫样放电造成的，而VNS直接电刺激LCNE系统的特点，可避免负反馈抑制效应。另外，α2-AR具有多种亚型，不同亚型有不同效应，其中数量最多且起主要抗癫痫作用的亚型是α2A-AR，大多数CNS α2A-AR分布于突触前膜，激活后抑制突触前膜释放兴奋性神经递质继而提高癫痫阈值。

2.1.2 α1-AR

α1-AR可以抑制神经元放电，可能与抑制谷氨酸相关兴奋性突触后电流或增强γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）相关突触后抑制电流（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）有关。研究表明，α1-AR同样具有不同亚型，激活不同亚型的α1-AR可以产生不同的效应：α1D-AR兴奋神经元，α1A-AR参与抑制神经元。

由于不同亚型受体对NE的敏感程度不同，α1-AR与NE之间呈U型剂量反应曲线。生理状态下，NE对α1D-AR的亲和力高于α1A-AR，总体表现为兴奋神经元，但随着NE水平的升高，更多的A型受体被激活，对神经元的抑制会强于兴奋，抑制癫痫发作。

2.1.3 β2-AR

激活β-AR往往需要较高的NE浓度，短期VNS所诱发的NE浓度足以激活β-AR。激活梨状皮层Tempestas区的β2-AR可预防边缘叶癫痫，这一抗癫痫机制可能与VNS激活β2-AR增强锥体细胞L型钙通道电流、上调细胞骨架相关蛋白表达增强对突触可塑性的调控有关。此外，神经元的可塑性具有年龄依赖性的特点，儿童神经元拥有更好的可塑性，VNS可能更适合儿童和青少年DRE。

2.2 催产素

VNS诱发的催产素水平升高可能是一种疼痛反馈。癫痫发作期同样有较高的催产素水平，给予外源性催产素可以改善癫痫发作，因此催产素水平升高可能是一种抑制发作的生理性负反馈，VNS 刺激催产素释放加强负反馈作用。短期VNS 释放的催产素可激活皮层中间神经元，增强GABA 相关IPSP 的频率和振幅，抑制神经元兴奋性。催产素还能抑制缺氧诱导的胶质细胞增生，减少组织病理损伤，抑制致痫灶发展。

2.3 星形胶质细胞

正常的星形胶质细胞具有抑制癫痫发作功能——谷氨酸（glutamic acid，Glu）和GABA交换机制。星形胶质细胞通过摄取胞外Glu，触发胞膜GABA转运体的逆转释放GABA，将兴奋性神经递质转换为抑制性神经递质，癫痫发作时，该机制会增强并抑制神经元强直放电。

短期VNS可以激活星形胶质细胞膜上的肾上腺素受体，提高星形胶质细胞的Glu、钾离子摄取速率，增强星形胶质细胞的Glu-GABA交换功能，同时避免细胞外高钾抑制GABA功能、诱发癫痫样放电。

3. 长期效应

研究发现，VNS治疗时间越长癫痫控制效果越好，这提示长期VNS可能激活额外的抗癫痫途径。

3.1 调节蛋白表达水平

VNS可以调节蛋白表达水平。研究发现VNS对神经元可塑性相关蛋白、转运蛋白、受体相关蛋白等多种蛋白的表达均有影响：

①上调轴突蛋白1α、钙黏着蛋白13和电压门控钙通道辅助亚基α2δ-1等突触形成相关蛋白表达水平，这被认为促进抑制性神经元上新兴奋性突触形成，增强对抑制性神经元的激活作用；

②上调兴奋性氨基酸转运蛋白1表达，增强星形胶质细胞的Glu-GABA交换能力，抑制神经元兴奋性；

③上调α7烟碱型乙酰胆碱受体（alpha7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAchR）和信号转导转录激活因子3（signaltransducer and activator of transcription 3，STAT3）表达水平，α7-nAchR-STAT3信号通路协助星形胶质细胞抗炎作用，限制炎性癫痫灶的发展。VNS可能通过激活丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴，引起肾上腺皮质醇释放，激活CNS糖皮质激素受体诱发α7-nAchR表达上调；

④下调胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）表达，降低星形胶质细胞数量，这可能意味高表达GFAP或星形胶质细胞增多症相关癫痫具有更优的VNS疗效。

3.2 抗炎作用

CNS炎症与炎症因子可以通过多种途径促进癫痫发生，相反抑制炎症则改善癫痫发作。不同时长的VNS对CNS炎症具有不同的效应，短期VNS可以使CNS炎症因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平升高，激活HPA轴，引起肾上腺皮质醇释放，抑制外周炎症。在长期VNS中，外周释放的皮质醇进入CNS，激活CNS糖皮质激素受体，上调α7-nAchR表达水平，增强抗炎作用。

此外，VNS可以刺激CNS胆碱能回路，激活α7-nAchR，促进小胶质细胞向M2抗炎型转变，抑制小胶质细胞的促炎促痫作用，激活星形胶质细胞抗炎功能，降低炎症因子水平。

3.3 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能系统

短期VNS后CNS的5-HT水平未见显著变化，仅长期VNS出现显著变化，5-HT神经元延迟激活的特点可能与长期VNS调节突触可塑性与数量有关，5-HT受体表达水平亦会上调。CNS的5-HT能系统具有抗癫痫作用，其中5-HT1A、2A、3受体起主要抗癫痫作用：①VNS 激活与抑制性G 蛋白偶联的5-HT1A受体，开放内向整流钾通道使神经元超极化，抑制神经元放电；②激活位于GABA中间神经元上的5-HT2A受体，增强GABA释放；③激活抑制性中间神经元细胞膜上的5-HT3受体，引起内向钠离子、钙离子和外向钾离子通道开放，使抑制性中间神经元早期去极化，提高癫痫发作阈值。

3.4 GABA能系统

GABA是CNS主要抑制性神经递质，通过增加氯离子内流产生突触后抑制电流，抑制神经元放电。与5-HT类似，短期VNS同样未见GABA显著变化，而长期VNS激活抑制性中间神经元膜上5-HT2A受体增强GABA释放，诱导GABA神经元上新兴奋性突触形成，激活星形胶质细胞的催产素受体，释放D-丝氨酸，兴奋GABA神经元，这一系列变化均会使GABA浓度逐渐累积最后在长期VNS中发生明显变化。

综上所述，本文总结了VNS改善DRE的可能机制，并根据长期VNS疗效更佳的现象，将机制分为短期与长期两类，这些机制最终通过调节神经元兴奋性和可塑性改善癫痫发作。未来可以进一步研究伴有LC-NE系统缺陷、CNS炎症、星形胶质细胞数量或功能异常等VNS机制相关疾病的DRE患者，根据其VNS疗效，制定更合适的难治性癫痫治疗方案。

来源：任南晓,张锐.迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的机制[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(02):106-109.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.02.009.

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