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血液系统恶性肿瘤，尤其是急性早幼粒细胞白血病（APL）并发的弥散性血管内凝血（DIC）是一种以纤溶亢进和凝血激活为特征的重症临床综合征，其特征为化疗早期阶段出血相关死亡率显著升高（5%~20%）且总体预后不良。全球多国（日本、瑞典、美国、巴西）基于人群的研究显示，APL患者化疗启动后28天内因出血死亡的病例占比仍居高不下。因此，准确诊断DIC和针对性治疗对控制严重出血至关重要。

血液肿瘤相关DIC的病理生理机制表现为双重异常：

高凝状态‌：白血病细胞过度释放组织因子和肿瘤促凝物质，激活凝血级联反应；

纤溶亢进‌：细胞表面膜联蛋白II/S100A10复合物催化纤溶酶原过度激活，导致显著纤溶型DIC，常以出血症状为主要表现。

DIC 治疗方法有基础疾病的治疗、补充血小板和血浆凝血因子、抗凝治疗及抗纤溶治疗等，其中抗凝治疗是阻断 DIC 病理过程最重要的措施之一。现有的DIC治疗药物包括：重组血栓调节蛋白、抗凝血酶（AT）、丝氨酸蛋白酶抑制剂、肝素类制剂。然而，抗凝治疗相较于基础疾病治疗和替代治疗的获益仍不明确。抗纤溶药物（如氨甲环酸）虽可能抑制纤溶酶生成，但需警惕其在高凝-纤溶并存状态下诱发致命性血栓的风险。

近期，日本血栓形成与止血协会（Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis, JSTH）更新了DIC临床实践指南（2024年版），其中第二部分聚焦血液肿瘤相关DIC的管理^[1]，以问答形式总结了9个具有临床意义的问题。

问题1（背景问题）：哪些类型的血液系统恶性肿瘤需警惕DIC发生？

急性白血病、晚期恶性淋巴瘤或合并恶性淋巴瘤的噬血细胞综合征患者更易发生DIC。

血液系统恶性肿瘤是DIC的常见基础疾病。需注意的是，即使确诊血液系统恶性肿瘤时未出现DIC，后续化疗引发的肿瘤溶解仍可能诱发DIC。因此，准确诊断和妥善处理DIC对安全实施化疗至关重要。

在血液系统恶性肿瘤中，急性早幼粒细胞白血病（APL）与DIC的关联性最强，报告合并率约60%；而非APL急性髓系白血病（AML）患者DIC发生率约为16-18%，其危险因素包括高白细胞计数、FAB分型中的M5亚型、11q23染色体异常及合并感染；急性淋巴细胞白血病（ALL）初诊时DIC发生率为10-20%，成人多于儿童。

恶性淋巴瘤患者的DIC发生率为3%~11.2%，晚期（尤其骨髓浸润）患者更易并发。NK/T细胞淋巴瘤可能是DIC发生率较高的一种组织学类型。值得注意的是，淋巴瘤相关噬血细胞综合征（LAHS）常合并DIC：一项29例LAHS观察性研究显示，B细胞淋巴瘤患者均未发生DIC，而24例T/NK细胞淋巴瘤相关LAHS中16例出现DIC。慢性活动性EB病毒感染也可能继发噬血细胞综合征与DIC。

多发性骨髓瘤（MM）的DIC发生率尚不明确，但已有浆细胞白血病合并DIC的病例报告。此外，轻链型淀粉样变（AL）患者存在纤溶亢进型DIC的风险。

问题2（背景问题）：血液系统恶性肿瘤患者应使用何种DIC诊断标准？

推荐采用日本血栓与止血学会（JSTH）2017版DIC诊断标准或原日本厚生省（MHW）1983版DIC诊断标准。

准确诊断DIC并实施合理治疗对基础血液系统恶性肿瘤的有效治疗至关重要。目前日本及国际已发布多个DIC诊断标准，但尚无研究直接比较这些标准对血液系统恶性肿瘤相关DIC的诊断准确性，因此各标准的优劣尚不明确。

MHW 1983版标准和国际血栓与止血学会（ISTH）2001版标准均将纤维蛋白降解产物（FDP）、纤维蛋白原及凝血酶原时间（PT）作为核心诊断指标，但存在关键差异：

血小板计数：ISTH标准将其纳入，而MHW标准因血液恶性肿瘤（尤其是白血病）患者普遍存在血小板减少症而予以排除

FDP临界值：ISTH标准未明确定义中度与显著升高的分界值

2016年JSTH制定了新版诊断标准（JSTH DIC），新增可溶性纤维蛋白（SF）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）等高凝状态标志物。2017-2021年开展的多中心前瞻性研究验证了JSTH标准的有效性。该研究在222例凝血功能障碍患者（82例血液恶性肿瘤、86例感染、54例其他疾病）中对比两种标准，结果显示JSTH标准的DIC诊断率显著高于ISTH标准。

表1. ISTH显性DIC诊断标准^[2]

表2. JSTH DIC诊断标准^[3]

近年来国内专家也在不断努力,华中科技大学协和医院血液病研究所建立并完善了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（Chinese DIC scoring system, CDSS）。

表3. 中国弥散性血管内凝血诊断积分系统^[4]

问题3（临床问题）：APL相关DIC患者接受ATRA治疗期间是否应使用抗纤溶药物？

对于接受全反式维甲酸（ATRA）治疗的APL相关DIC患者，不推荐使用抗纤溶药物（强推荐/证据质量低）。

血液系统恶性肿瘤（尤其是APL）常进展为纤溶亢进型DIC。约5-10%的APL患者在化疗开始28天内发生出血相关死亡，但同时约9%的患者因存在严重高凝状态而出现血栓形成。虽然氨甲环酸（TA）等抗纤溶药物可用于控制出血，但其临床获益尚不明确。

目前证据表明，在不联合化疗药物的情况下，ATRA与TA联用可能导致致命性血栓形成，其风险超过潜在获益。

问题4（临床问题）：血液系统恶性肿瘤相关DIC患者是否应使用重组血栓调节蛋白（rTM）？

建议对血液系统恶性肿瘤相关DIC患者使用重组血栓调节蛋白（rTM）（弱推荐/中等质量证据）。

rTM于2008年在日本上市并广泛应用于临床，作用机制如下：通过激活蛋白C（PC）实现抗凝活性，通过激活凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）实现抗纤溶活性。

这种独特机制使其对各类DIC（包括纤溶抑制型、纤溶平衡型和显著纤溶亢进型）均具有潜在治疗价值。值得注意的是，rTM通过与凝血酶形成复合物来激活PC，这种作用机制被认为不易导致出血风险增加。但目前尚不明确rTM相比其他抗凝药物对血液系统恶性肿瘤相关DIC的临床效果。

基于现有证据，rTM有望对所有评估的临床结局产生积极影响。

问题5（临床问题）：血液系统恶性肿瘤相关DIC患者是否应使用肝素治疗？

对于血液系统恶性肿瘤相关DIC患者，不推荐使用普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）或达那肝素钠（DS）（弱推荐/证据质量低）。

肝素类药物包括UFH、LMWH及DS。然而，关于肝素治疗血液系统恶性肿瘤相关DIC疗效的证据十分有限，目前尚不明确肝素治疗是否能带来DIC缓解或减少出血并发症等临床获益。

基于现有证据，风险获益评估表明肝素治疗的潜在不良反应可能超过其临床获益。

问题6（临床问题）：血液系统恶性肿瘤相关DIC患者是否应使用丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPIs）？

对于血液系统恶性肿瘤相关DIC患者，我们不推荐常规使用丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPIs）（弱推荐/证据质量低：GRADE 2C）。补充说明：对于显著纤溶亢进型DIC导致的严重出血病例，可考虑使用SPIs。

SPIs（甲磺酸萘莫司他）的特点在于：

不依赖抗凝血酶（AT）即可发挥活性，因此即使AT活性降低的DIC患者也可能有效

相比肝素类药物，出血并发症更少

特别适用于出血倾向明显的APL相关DIC

但需注意，目前SPIs临床使用率逐年下降，其对DIC缓解率或出血并发症改善的临床疗效尚不明确。SPIs存在以下问题：

1. 给药方式复杂：

因半衰期短需24 h持续输注

静脉输液外渗可能导致皮肤溃疡和坏死

2. 潜在不良反应：

高浓度时可能损伤血管内皮细胞

肾功能不全患者可能出现高钾血症和低钠血症

综合评估认为，SPIs的不良反应风险超过其潜在获益。

问题7（前沿研究问题）：血液系统恶性肿瘤相关DIC患者是否应使用抗凝血酶（AT）？

当AT活性降至≤70%时，应考虑使用AT制剂。重组AT（rAT）作为新型制剂需进一步验证其临床疗效与安全性。

血液系统恶性肿瘤相关DIC患者AT水平显著降低（≤70%）较少见，但AT活性严重低下（≤50%）被确认为不良预后因素。

AT作为天然蛋白酶抑制剂，可抑制凝血酶、Xa因子等凝血因子活性。其水平下降提示高凝状态，已被纳入JSTH 2017版DIC诊断标准。日本约10~20%的血液肿瘤相关DIC抗凝治疗使用AT。

2016年重组AT（rAT）投入临床使用。上市后研究（中期报告）显示rAT具有良好疗效和安全性。rAT的独特优势包括：规避人血浆来源的感染风险；按体重给药（36-72 IU/kg/d）。

基于日本现行临床实践和观察性研究数据提出：对于血液系统恶性肿瘤相关DIC患者，当AT活性≤70%时可考虑使用AT制剂。

问题8（背景问题）：血液系统恶性肿瘤相关DIC的替代治疗应如何实施？

应根据临床指南推荐的输注阈值和目标值进行替代治疗，包括血小板和新鲜冰冻血浆（FFP）输注：

血小板输注的启动阈值：≤30,000/μL；目标值：≥50,000/μL（至少≥30,000/μL）

新鲜冰冻血浆输注的启动阈值：纤维蛋白原≤100-150 mg/dL，PT-INR≥2.0；目标值：纤维蛋白原≥150 mg/dL，PT-INR≤1.5

表4. 各指南关于输血触发值与目标值的总结

问题9（背景问题）：在血液系统恶性肿瘤治疗过程中，哪些情况下需要考虑DIC/凝血功能恶化的可能？

1. 对于肿瘤溶解综合征（TLS）高风险患者（如Burkitt淋巴瘤和伴白细胞增多的急性白血病），应警惕化疗启动后可能出现的DIC/凝血功能恶化。

2. 多发性骨髓瘤（MM）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等低风险群体虽较少发生TLS，但随着新型分子靶向药物的应用，凝血功能障碍风险也在增加。

3. 在CAR-T细胞治疗期间，由于巨噬细胞活化可能导致细胞因子释放综合征及相关DIC的发生，因此需要做好相应的监测和处理措施，这对治疗成功至关重要。

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