作者：贺诗涵，刘志雄，中南大学湘雅医院神经肿瘤专科

生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤（growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumor， GHPitNET）约占所有PitNET的10%，该类型肿瘤会使得患者体内生长激素（growth hormone， GH）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1， IGF1）升高，在成人中表现为肢端肥大症，儿童中表现为巨人症，给患者带来显著的躯体症状以及社会心理负担。

GH-PitNET具有侵袭性强、激素缓解率低、复发率高等特点，往往需要神经外科、内分泌科、肿瘤科、影像科、病理科等科室的多学科合作共同制定治疗方案。本文章对GH-PitNET的临床治疗的现状与进展做如下综述。

1.　治疗目标

GH-PitNET的治疗目标主要包括激素缓解和临床控制。2024年国际共识会议中提出，肢端肥大症患者激素的缓解应达到以下条件：①随机GH＜1 μg/L；②血清IGF1下降至与性别、年龄匹配的正常范围。葡萄糖耐量试验（glucose tolerance test， GTT）后GH及IGF1的评估可用于提供疾病预测价值，但不再列入缓解标准。临床控制包括肿瘤体积缩小和临床症状的缓解。

手术、药物和放射治疗可以缩小肿瘤体积以解除对附近正常结构（如正常垂体、视神经、海绵窦等）的压迫，改善垂体功能减退、视力下降、视野缺损以及眼球活动障碍等症状。在肢端肥大症患者诊治的过程中，还应评估并治疗患者因长期高GH影响导致的心肌肥厚、气道狭窄、肠息肉、骨关节病变等并发症，追踪其转归情况。激素水平缓解后，大多数患者出现的并发症可得到改善。因此，激素缓解是影响GH-PitNET 患者治疗效果及预后的重要因素。

2.　GH-PitNET 的手术治疗

手术治疗为GH-PitNET的首选治疗方案，可达到消除或缩小肿瘤，降低激素指标，改善症状的治疗目标。

2.1　内镜下经鼻蝶手术

GH-PitNET的主要治疗手段为经鼻蝶入路手术，包括传统显微镜手术和内镜手术。传统的显微镜手术存在视野受限和照明不足的问题，可能会导致视野盲区中的肿瘤残留，降低了肿瘤的全切率。而神经内镜通过广角视野与近距离照明弥补了这一缺陷。Chen 等和Vassilyeva 团队比较了传统显微镜技术和内镜技术在GH-PitNET中的手术效果及并发症，结果显示，内镜手术组患者的肿瘤全切率高于显微镜组（88.4% vs 67.5%），大腺瘤在内镜手术后激素长期缓解率也优于显微镜手术（61.5% vs 40.2%），且两组术后并发症的发生率比较无统计学差异。不仅如此，内镜组在手术时间上也较显微镜组缩短了约20%（142 min vs 176 min）。

以上数据表明，内镜技术可以提高GH-PitNET患者的肿瘤全切率以及激素长期缓解率，为内镜技术在该类型肿瘤中的推广应用提供了依据。近年来，有手术团队利用增强现实（augmented reality， AR）技术和虚拟现实（virtual reality，VR）技术实现了内镜手术术前的三维重建和手术预演以及术中的实时导航。研究表明，该技术能提高神经内镜下肿瘤的全切率，降低手术并发症的发生率。

2.2　PitNET 假包膜外切除技术

手术中全切肿瘤组织是提高GH-PitNET术后激素缓解率并降低复发的关键因素。传统的假包膜内切除（intracapsular resection， IR）因操作局限于肿瘤内，可能导致肿瘤与正常结构边界处的病灶残留。而假包膜外切除（extracapsular resection， ER）通过沿肿瘤与正常垂体间的解剖界面（假包膜）作扩大切除，能显著提高肿瘤全切率。尽管仅约50%的GH-PitNET中存在明确的假包膜，但针对此类患者，ER已被研究证实可以给患者带来明确的优势。

Zhang等的1篇Meta分析中显示，ER可显著提高激素缓解率（RR=1.35）。Seng等的系统综述中进一步证实，ER与肿瘤的完全切除（RR=1.31）及激素缓解（RR=1.26）均呈强相关。尽管ER 可能增加术中脑脊液漏风险，但在运用改良带蒂鼻中隔黏膜瓣、阔筋膜修补、脂肪填塞等现代颅底重建技术后，可以显著降低术后脑脊液漏的发生率。文献报道，ER 与IR 在术后脑脊液漏、尿崩症及垂体功能不全的发生率上趋于一致。

综上，对于存在假包膜的GH-PitNET，推荐由经验丰富的外科医师实施ER，在精细分离包膜、减少鞍膈损伤的前提下，结合个体化颅底修复策略，可最大化肿瘤控制效益（提升激素缓解率、降低远期复发率），且不增加额外并发症风险。

2.3　选择性海绵窦内侧壁切除技术

海绵窦内侧壁（medial wall of cavernous sinus，MWCS）切除是处理侵袭性生长GH-PitNET 的一种有效策略。海绵窦是GH-PitNET最常见的侵袭部位，尤其在大腺瘤中。既往手术策略难以完全切除附着于MWCS上的肿瘤，从而导致病灶残留。研究表明，GH-PitNET侵袭MWCS的比例高于促性腺激素腺瘤（69% vs 33%）。

在Knosp 分级≥2 级的GH-PitNET 中，超过90% 存在MWCS肿瘤细胞浸润。2023年1项纳入了447例GH-PitNET的Meta分析显示，接受MWCS切除术的患者中，76.5%实现了术后激素缓解（其中Knosp＜3级患者缓解率超过90%）。尽管存在术中颈内动脉损伤（0.5%）、动眼神经损伤（0.3%）、外展神经损伤（2.0%）、脑脊液漏（2.5%）等风险，但发生率整体可控。综上，术前影像学提示海绵窦侵犯（Knosp＞2 级）或术中探查明确肿瘤与MWCS粘连紧密、界面不清的GH-PitNET，应考虑选择性行MWCS切除术以提升肿瘤的全切率。

2.4　术中GH 监测与肿瘤探测

GH-PitNET患者术后的血清GH水平虽能在一定程度上反映肿瘤的切除程度并预测患者的远期缓解率，但无法为术中的肿瘤切除提供实时指导。Zachariah团队通过对术中肿瘤切除后即刻GH水平的测定及长期随访发现，术中GH水平处于最低四分位患者的长期激素缓解率是最高四分位患者的27倍。证实了术中GH监测在指导手术策略和预后评估中的作用。脑肿瘤领域广泛运用吲哚菁绿、荧光素钠等术中荧光标记物在GH-PitNET切除手术中的应用还处于探索阶段。

Amano团队报道在9例GH-PitNET中成功使用吲哚菁绿荧光区分了肿瘤和正常组织。但尚未有循证医学证据支持其能提高肿瘤全切率。术中磁共振成像（intraoperative megnetic resonance imaging， iMRI）作为另一种术中实时导航技术，在GH-PitNET 手术中展现了潜力。Vergeer 等在6 例iMRI引导下的GH-PitNET 手术取得了100% 切除率，受限于样本量小、设备普及率低等因素，目前尚无法得出iMRI能提升激素缓解率的结论。

3.　药物治疗

药物治疗一般用于GH-PitNET患者手术后的辅助治疗，预期术中肿瘤不能手术完全切除且无视神经压迫症状的患者或存在相对手术禁忌（包括手术风险大、患者拒绝手术等）的患者也可选择药物治疗。未经手术治疗的GH-PitNET患者药物治疗的长期激素缓解率通常不超过50%，低于手术治疗后的患者。

近年来，治疗GHPitNET新药物和新剂型的出现为这些患者提供了更加方便和有效的方案。目前，GH-PitNET的主要治疗药物包括生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligand， SRL）、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonist， DA）和生长激素受体拮抗剂（growth hormone receptor antagonist，GHRa），这些药物可有效降低体内过量的GH和IGF1，或减轻其生物学作用，达到控制临床症状的目的。此外，针对难治性GH-PitNET，替莫唑胺（Temozolomide， TMZ）、贝伐珠单抗（Bevacizumab， BVZ）和免疫治疗可能是新的治疗方法。

3.1　SRL

垂体的生长激素细胞主要通过促生长激素释放激素（GH releasing hormone， GHRH）受体、生长抑素受体（somatostatin receptor， SSTR）进行GH分泌的调节。生长抑素可通过SSTR（主要是SSTR2）抑制垂体分泌GH。SRL是一类生长抑素类似物，通过结合SSTR抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase， AC）和钙离子通道活性，降低细胞内的环腺苷酸（cyclic adenylic acid， cAMP）和钙离子浓度，使得胞吐作用减弱，GH分泌减少。

第一代SRL药物以奥曲肽和兰瑞肽为代表，两者均为多肽类药物，在胃肠道中易被分解，最初以注射制剂开发。研究表明，奥曲肽对GH-PitNET术后激素未缓解患者GH及IGF1的激素控制率在50%左右，但在未手术患者中的激素缓解率仅有20%左右，提示手术减瘤可以为后续药物治疗提供更佳的疗效。兰瑞肽的疗效与奥曲肽相似，但两者均需要长期注射治疗维持疗效，存在给药不便的局限性。随着药物研发进展，奥曲肽缓释胶囊通过肠溶包衣和瞬时渗透增强技术实现了口服给药，与皮下注射的药代动力学参数相似，其疗效和安全性已获临床验证。

第二代SRL药物帕瑞肽展现出了更强的激素调控作用。前瞻研究显示，帕瑞肽在未手术肢端肥大症患者中的激素控制率优于奥曲肽（31.3% vs19.2%）。2024年的1项Meta分析表明，26.5%对第一代SRL耐药的患者可通过帕瑞肽达到激素的控制。但帕瑞肽会显著影响患者的血糖代谢，使得约一半的用药患者罹患糖尿病，因此，帕瑞肽推荐作为治疗肢端肥大症的二线药物，适用于对第一代SRL治疗效果不佳的患者。

值得注意的是，帕瑞肽在41.2%的库欣病PitNET患者中实现了肿瘤的部分缩小，这与帕瑞肽作用于PitNET上的SSTR5有关。帕瑞肽在促肾上腺皮质激素（corticotropin；adrenocorticotropic hormone， ACTH）合并GH升高的PitNET患者中同时降低了这2种激素，这个发现为多激素腺瘤的治疗提供了新的思路。

新型的非肽类高选择性SSTR2激动剂Paltusotine已于2024年完成一项3期临床试验，研究表明，口服Paltusotine可以代替注射药物用于维持激素控制，标志着肢端肥大症药物治疗正朝着高效、便捷的方向持续发展。SRL 的疗效与肿瘤SSTR 的表达密切相关。约75%的GH-PitNET患者肿瘤组织中存在SSTR2的高表达。其中致密颗粒型（densely granulated， DG）肿瘤中SSTR2 的表达率高于稀疏颗粒型（sparsely granulated， SG），无症状GH-PitNET中SSTR2的表达水平更低。

SSTR2的表达强度是预测第一代SRL疗效的敏感标志物。通过多因素分析（如肿瘤侵袭程度、性别、年龄、SSTR5、多巴胺受体D2及生长素释放肽等），可将SRL疗效预测准确率提升至90%左右，为肢端肥大症患者精确和个性化的治疗提供了途径。奥曲肽敏感试验也能够预测SRL 在治疗GH-PitNET中的作用，通过测定患者注射短效奥曲肽后的GH，以GH水平较注射前基线下降超过50%作为判定药物敏感的标准。该实验的敏感度为81.8%，特异度为66%。

3.2　DA

DA不作为GH-PitNET的一线用药，也未获批用于肢端肥大症的常规治疗。然而，DA在部分GH-PitNET患者中仍有治疗价值。DA可以作用于肿瘤表面的多巴胺受体亚型2（D2R）达到降低AC活性与细胞内钙离子浓度的作用。传统DA药物溴隐亭因生化缓解率低、胃肠道副作用明显及大剂量耐受性差等缺点，已在国外临床实践中逐渐被淘汰。相比之下，高选择性DA卡麦角林展现出了更优的疗效。

1项Meta分析显示，34%的术后激素未缓解的GH-PitNET患者在接受卡麦角林单药治疗后实现了IGF1的正常化。卡麦角林还用于与SRL的联合治疗。研究表明，在SRL基础上加用卡麦角林可使40%～58%激素未缓解患者的IGF1 恢复正常。GH 和催乳素（Prolactin， PRL）共分泌的GH-PitNET患者在接受SRL单药治疗后的激素控制率低于单纯GH-PitNET，但这类患者在联合DA治疗后，激素控制率的差异就消失了。这提示了在GH 和PRL 共分泌的GH-PitNET 患者中，应常规采用SRL与DA联合治疗方案。

3.3　GHRa

GHRa 通过阻断生长激素受体（growth hormone receptor， GHR）发挥治疗作用。GHR在细胞膜表面以二聚体的形式存在，当GH上的2个结合位点分别与GHR二聚体上的2个位点结合时，两者共同作用通过交叉磷酸化触发Janus 激酶2（JAK2）途径激活细胞内转导，产生生物学作用。培维索孟（Pegvisomant）是目前最常用的GHRa，它是一种GH类似物，在第2个位点用精氨酸替代了甘氨酸，可以与GH竞争性结合GHR，阻断GH的活性。培维索孟的作用机制决定其疗效需以IGF1下降的水平作为评价指标。

培维索孟单药可以使得67.5% 的GH-PitNET患者IGF1正常化。在SRL或SRL联合DA治疗效果不佳的人群中加入培维索孟治疗后，IGF1的正常率从基线的11.4% 提升到了53.7%（1 年随访时）和63.3%（5年随访时）。但需注意的是，IGF1的下降可能会刺激GH释放，3%～7%的患者在培维索孟治疗过程中出现肿瘤体积增大。

近年来，SRL与培维索孟联合方案的应用逐渐增多，2020年的一项随机临床试验中显示，有96%患者在接受SRL联合培维索孟治疗后IGF1达到了正常水平。然而，该药物高昂的价格限制了其应用，患者终身使用培维索孟联合药物的治疗费用高达约200万元人民币。培维索孟是一个安全有效的药物，目前培维索孟的给药剂量、频次及联合用药模式仍需通过长期临床观察进一步优化，个体化治疗方案是实现最佳疗效的关键。

3.4　难治性GH-PitNET 的药物治疗进展

难治性GH-PitNET通常表现为以下特征：

①生长迅速；②早期及高频复发（术后6个月内）；③对常规的药物、放疗效果不佳。在GH-PitNET中，稀疏颗粒型生长激素腺瘤、催乳素生长激素细胞腺瘤、嗜酸干细胞催乳素细胞腺瘤、静默性生长激素细胞腺瘤以及多激素PIT-1阳性腺瘤具有难治性GH-PitNET 的高风险。

对于难治性GH-PitNET，指南仍推荐首选手术治疗。难治性GHPitNET对传统药物的应答率普遍较低，目前探索性药物包括TMZ、BVZ和免疫检查点抑制剂（immune checkpointminhibitors， ICIs）等。当手术及常规药物联合治疗均无法控制肿瘤生长或抑制GH过量分泌时，可首选TMZ治疗。

2022年，1项纳入156例TMZ治疗的难治性GH-PitNET/垂体腺癌患者的研究中显示，约10%的患者完全缓解，30%患者部分缓解，28%患者病情稳定，仅有32%患者进一步进展。有研究表明，TMZ 在O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-Methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT）低表达的肿瘤中更有效，而另一项研究表明，超过80%的GHPitNET病例中MGMT染色阳性率低于10%。这提示了TMZ在GH-PitNET中可能具有更高的敏感性。

BVZ是一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体。14 例TMZ 治疗失败的难治性GH-PitNET 患者使用了BVZ单药治疗，其中1例患者部分缓解，8例患者病情稳定，5例患者病情进展。ICIs［包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂和程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂］联合放疗的28例难治性GH-PitNET患者中，有1例患者完全缓解，9例患者部分缓解，3例患者病情稳定，15例患者病情进展。

尽管BVZ与ICIs在难治性GH-PitNET中的总体有效率有限，但其在传统治疗无效的患者中仍展现出一定潜力，为多重治疗失败的患者提供了潜在的新治疗方向。

4.　放射治疗

GH-PitNET 的放射治疗以立体定向放射治疗（stereotactic radiosurgery， SRS）为主。与传统放疗相比，SRS具有精度高、剂量低的优势，能够有效降低放疗后垂体功能减退和视神经损伤的风险。目前应用的SRS技术包括伽玛刀（gamma knife radiosurgery， GKRS）、射波刀（cyber knife， CK）和直线加速器（linear acceleration，LINAC）。由于SRS的疗效通常需要1～2年才能显现，且不适用于体积较大的肿瘤，因此，SRS不作为肢端肥大症患者的首选治疗，而主要用于术后肿瘤残留的补充治疗。

2024年的一篇系统综述中显示，肢端肥大症术后接受SRS治疗的患者5年激素缓解率平均为48%，10年缓解率为46%～86%，证实SRS 在GH-PitNET 患者中的长期有效性。SRS后患者的垂体功能减退发生率约23%，但随着随访时间延长，发生率可能增高。在中位随访时长为166个月的队列研究中，观察到53%患者出现了垂体功能减退，其中最晚的垂体功能减退患者发生在治疗后20年。

对于毗邻视神经的肿瘤，需要降低单次辐射剂量（＜10 Gy）以保护视神经的功能。此时，分次放疗（fractionated radiotherapy， FRT）成为替代选择。FRT 通过增加放疗次数，减少单次放疗剂量，以降低对周围神经的损伤。近年的研究认为，单次放疗剂量10 Gy，3次放疗总剂量20 Gy或5次放疗总剂量25 Gy时，可将视神经的损伤风险控制在1%以下。

FRT和SRS在肢端肥大症患者中的10年激素控制率相当（48% vs 52%），但FRT的起效时间需相对延长。伽玛刀治疗作为国际上最常用的SRS技术，在肢端肥大症患者中的疗效和安全性得到了广泛验证，但关于射波刀和线性加速器的研究则较少。一项对于肢端肥大症患者的CK治疗研究显示，有45.6%的患者在治疗后4年激素缓解。另一项对于肢端肥大症患者的LINAC研究显示，患者5年的激素缓解率为49.8%。这些数据与GKRS的缓解率均无明显差异。

5.　总结与讨论

GH-PitNET是一种侵袭性强、激素缓解率低且复发率高的肿瘤，其治疗目标主要包括激素水平的缓解和临床症状的控制。即使在丹麦、瑞典、美国这样的国家中，经过多种方案治疗后，仍有10%～20%左右的患者无法达到激素缓解。

近年来，GH-PitNET的治疗策略取得了显著进展。手术治疗方面，内镜下经鼻蝶手术已成为GH-PitNET的首选治疗方案，相较于传统显微镜手术，内镜手术在肿瘤全切率和术后激素缓解率上展现出明显优势。ER技术和选择性MWCS切除技术的应用进一步提高了肿瘤的全切率。药物治疗方面，第二代SRL帕瑞肽在控制激素水平和缩小肿瘤体积方面表现出色。新型药物如Paltusotine的研发为患者提供了更多选择，且口服剂型的出现提高了患者的依从性。

GHRa如培维索孟在控制IGF1水平方面效果显著。针对难治性GH-PitNET，TMZ、BVZ和ICIs等新型药物为患者提供了新的治疗希望。放射治疗方面，SRS作为GH-PitNET的辅助治疗手段，具有精度高、剂量低的优势，在长期激素控制方面的表现令人满意。FRT在保护视神经功能方面提供了另一种选择。

在未来，GH-PitNET的治疗将继续朝着个体化、精准化的方向发展。随着内镜手术技术的不断进步，肿瘤全切率和术后激素缓解率有望进一步提高。新型药物的研发，尤其是针对难治性GH-PitNET的药物，将为患者提供更多治疗选择。放射治疗技术的改进，如FRT和新型放射设备的应用，将进一步降低并发症风险，提高治疗效果。

总之，GH-PitNET的治疗已取得显著进展，未来随着技术的不断创新和研究的深入，患者的治疗效果和生活质量将得到进一步提升。

来源：贺诗涵,刘志雄.生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤治疗的现状与新进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2025,52(02):72-80.DOI:10.16636/j.cnki.jinn.1673-2642.2025.02.012.

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