作者：武汉科技大学医学部医学院（程聪、龚宇康、谢杭）；湖北医药学院（
遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一组非常复杂的遗传性神经退行性疾病，主要影响小脑及其相关的神经通路，导致进行性运动协调障碍、平衡失调、言语不清等，还可能出现眼运动异常、视网膜病、
HA在全球范围内的发病率约为5/10 0000，其中最常见的是遗传性脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxias，SCAs）。目前，已经确定了40多种不同的SCAs亚型，其中最常见的类型是SCA1、SCA2、SCA3和SCA6；其他HA类型包括发作性共济失调、弗里德赖希共济失调、共济失调毛细血管扩张症等。
目前，HA缺乏有效的治疗药物。研究表明药物和物理疗法只在小部分HA患者中产生了真正的改善效果。这可能是HA有众多的遗传亚型，其发病机制、临床表现、疾病进展速度以及具体的病理生理机制有显著差异，导致药物难以覆盖每个亚型。因此，小脑经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和小脑经颅磁刺激（transcrania lmagnetic stimulation，TMS）以其无创且无论哪种HA亚型都能诱导神经可塑性的优势，成为研究者越来越感兴趣的治疗HA的手段。
TMS设备价格相较于tDCS较为昂贵且便携性差，操作流程也较为繁琐，使TMS在治疗HA时受到限制。tDCS是一种非侵入性的神经调控技术，通过放置在头皮上的电极向脑组织施以短时（10~20 min）微弱（1~2 mA）的电流，从而调节神经元兴奋性。
电流在大脑中产生的电场会影响神经元的膜电位，大多数情况下，阳极tDCS会使神经元膜电位去极化，从而提高神经元自发放电的速率并增加皮质兴奋性，而阴极tDCS通过将膜电位超极化来降低皮质兴奋性。这种对神经元兴奋性的调节作用被认为可以促进神经可塑性。本文对小脑tDCS在HA治疗中的的应用现状、临床研究结果、可能的神经生理学机制、尚需解决的问题以及对未来应用的展望等进行综述。
1. 小脑tDCS 在HA 治疗中的临床应用
Grimaldi 和Manto最早在2013 年进行了一项临床试验，针对6例多亚型HA的研究，使用阳极放置在右小脑半球，阴极放置在对侧眶上区进行小脑tDCS，结果观察到，在上肢的短潜伏期伸展反应和协调任务不受影响的情况下，长潜伏期牵张反射减少。
2014年，在2例SCA 2患者小脑及M1区的tDCS试验中观察到，2例
Benussi等2015年开展了一项针对19例HA的双盲、随机、假刺激对照研究，给予单次阳极小脑tDCS或假刺激，通过标准化评估，包括SARA、国际协作共济失调评估量表（International Cooperative Ataxia Rating Scale，ICARS）评估共济失调严重程度，9-孔peg试验评估手指灵活性和上肢协调性，8 m步行时间评估步态速度，结果显示，与假刺激组相比，小脑tDCS组在SARA、9孔Peg测试及8 m步行时间等指标有显著改善。
这表明单次阳极小脑tDCS可短暂缓解HA患者症状。2017 年，Benussi 等在单次小脑tDCS 的基础上，又开展了多次小脑tDCS研究，一项针对20例小脑性共济失调患者进行为期两周（每周5 d）的阳极小脑tDCS，并在多维度上评估了干预的效果，结果显示在为期三个月的随访期内，这些患者在SARA评分和ICARS评分上都有显著改善；而且，这种改善在病情最轻的个体中最为明显，证实短期多次小脑tDCS可改善患者运动功能，且这种改善可以持续至少3个月之久。
Benussi等针对这20例患者进行了小脑-脊髓tDCS（阴极位于第十一胸椎下方2cm），与对照组相比，小脑-脊髓tDCS组SARA评分平均降低4分以上，且生活质量有了显著提高。2021年，Benussi等对61例HA患者进行研究，结果显示，无论何种亚型，在小脑-脊髓tDCS后，共济失调严重程度、小脑认知情感综合征量表评分、生活质量均有改善，尤其是疾病严重程度较低的患者，这种改善更为显著。
Portaro等报道1例范弗里德赖希共济失调，在接受小脑tDCS和Lokomat-Pro机器人联合干预下进行步态训练，相较于单独的机器人训练，联合干预下步态得到了更好的改善。有学者进行了两项小脑tDCS联合康复训练的研究，其中第一项是小脑tDCS联合步态训练，结果显示真刺激组与假刺激组的功能性移动均有改善，小脑tDCS组在SARA测试的站立、坐姿、言语障碍、
另外，有一项在研究者远程指导下由患者自行完成小脑tDCS的案例报道，该研究涉及1例病因不明的进行性共济失调的女性，在家中接受治疗，并受研究者的远程指导，治疗前后进行神经、认知和运动评估，结果显示步态速度、手部灵活性和疲劳感均有所改善，但认知功能没有明显改变。该项研究表明重复小脑tDCS会改善HA的症状，并为患者在家中自行完成治疗提供了可能性。研究发现，对小脑性共济失调进行小脑tDCS，并不能使运动适应性或者握力控制缺陷得到改善。
最近，一项脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）的小脑tDCS研究显示，在SARA评分、CCAS-S评分以及小脑-大脑抑制等方面，各治疗组之间在短期或长期内均未出现明显差异；步行速度、手部灵活性、日常生活活动能力、健康相关生活质量、
这表明治疗反应存在明显的个体间差异；在接受假刺激治疗的个体中观察到各项结果指标在短期内有显著改善，可能反映出因对疗效抱有过高期望而产生的安慰剂效应；该试验未得到有效的治疗效果的原因可能是参与者的疾病严重程度存在显著差异、治疗效果的个体间差异所导致的。
上述研究表明，小脑tDCS在HA治疗领域已经取得了很多让人备受鼓舞的结果，但这些研究的样本量、疾病亚型、疾病严重程度、刺激方法、干预效果评估指标都多种多样。有研究并未得出小脑tDCS对HA患者有益的结果，这为进一步优化刺激参数、调整刺激靶点、确定适宜病种等提出了要求。虽然小脑tDCS在HA的治疗领域有太多未解决的问题，但是并不影响这项非侵入性刺激成为治疗HA的一个有前景的方法。
相较与传统的单纯经颅直流电刺激，联合不同的康复训练、不同的辅组区域或者是其他脑区都能取得更为让人满意的结果。在远程指导下让患者自行完成小脑tDCS也为HA患者提供了更为方便可行的治疗方法；这些都为未来的治疗手段提供了新的思路。
2. 小脑tDCS 可能的神经生理学机制
大多数研究都显示小脑tDCS对HA患者有益，但具体的神经生理学机制尚不清楚。通过对先前在人类初级运动皮质（M1）的tDCS研究已经证实，阴极刺激通常被认为相当于表面负极化，可以降低皮质神经元的自发放电率，而阳极刺激相当于表面正极化会增加神经元自发放电；电流仅作用5~10 min，可对神经元放电率产生远超过刺激持续时间的后遗效应。
但是tDCS作用于小脑所产生的效应并不明确，根据现有的研究资料，有以下可能的机制：一是，小脑tDCS可能通过使小脑与大脑皮质关联区和边缘区域的功能连接发生变化来调节认知和情感处理过程，从而改善HA患者的临床表现。右侧小脑的阴极tDCS通过解除小脑对大脑背外侧前额叶皮质的抑制作用，从而提高了节奏听觉序列减法任务的表现；阳极和阴极小脑tDCS均增强了对负面面部表情的感觉处理，为小脑参与处理情绪化面部表情的复杂网络提供了理论支持。
另外，有研究表明小脑阳极tDCS增强了小脑与阅读和语言皮质之间的静息态功能连接。二是，小脑tDCS可能通过改变小脑浦肯野细胞对齿状核的抑制作用，从而影响它们向对侧腹外侧丘脑和M1区的抑制性作用。浦肯野细胞可能是小脑tDCS的主要靶点，这些细胞的兴奋会增加它们在小脑深核上的抑制性
在动物研究与计算机建模中发现，小脑tDCS所诱导的电场极化主要局限于浦肯野细胞，平行于浦肯野细胞胞体-树突轴的电流会使胞体去极化或超极化，从而调节这些细胞在静息状态下的放电频率，而对远端的细胞影响很小。一项功能性
3. 小脑tDCS 在HA 治疗中的挑战和局限性
一是，研究结果不一致。目前，关于小脑tDCS在HA治疗中的研究结果不一致。例如，在运动功能改善方面，虽然部分研究显示了积极的效果，但也有研究未发现明显的改善。这种不一致性可能与多种因素有关，如疾病类型、病情严重程度、刺激参数的差异、研究样本量的大小等。不同亚型的HA可能对小脑tDCS的反应不同，而且小样本量的研究可能无法准确反映tDCS的真实效果。二是，长期效果和机制不明确。
大多数研究关注的是小脑tDCS的短期效果，对于其长期效果和潜在的神经机制仍不明确。了解小脑tDCS的长期效果对于评估其在HA治疗中的应用价值至关重要，而目前缺乏长期随访研究来确定小脑tDCS是否能够持续改善患者的功能，以及是否对疾病的进展有影响。另外，目前也缺乏针对小脑tDCS诱导的电场强度和空间分布的建模研究，这可以指导设定更为个性化的刺激参数。目前，虽然有一些关于小脑tDCS作用机制的推测，但确切的神经生物学机制仍有待进一步深入研究。这也限制了小脑tDCS的优化和个性化应用。
三是，个体差异和最佳刺激参数不确定。HA存在众多亚型，不同患者对小脑tDCS的反应可能不同，但目前缺乏有效的方法来预测HA患者对小脑tDCS的反应性。同时，最佳的刺激参数（如电流强度、电极位置、刺激时间和频率等）尚未确定。不同的刺激参数可能导致不同的治疗效果，需要进一步的研究来优化刺激方案。
4. 展望
tDCS 作为一种非侵入性的神经调控技术，在HA 的治疗中展现出了一定的潜力。重复小脑tDCS、联合大脑皮质相关区域的协同刺激、辅以康复训练等都可能提高小脑tDCS对HA的治疗作用。另外，远程指导患者自行完成小脑tDCS也提供了更为便捷的刺激方式。然而，目前研究还存在一些局限性，需要未来的研究者进一步的探索：
①尽管HA属于罕见病，但是未来仍需扩大样本量且尽可能纳入更多同一亚型、相近的病程进展情况等的HA患者，以确保研究结果的针对性和可推广性；
②目前的小脑tDCS参数大多是基于先前的经验设定的，但使患者最大可能获益的tDCS参数尚不确定，未来需要建立剂量-反应体系，以确保可以为患者提供个性化、安全、有效的刺激参数，个体化治疗方案的制定是未来研究的一个重要方向；
③不同患者的病情严重程度、遗传背景、年龄等因素可能对治疗效果产生不同的影响，因此，未来的研究应该尽可能的要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案；
④虽然目前已有学者初步指出小脑tDCS在小脑上产生的生理效应，但是具体机制尚不清楚，还需要研究者进一步针对神经递质、基因表达等方面进行探索；
⑤小脑tDCS的长期疗效评估也很重要，需要开展长期随访研究，观察症状改善是否能够持续，以及是否会出现复发或进展，同时，还需要研究如何通过调整治疗方案或结合其他治疗方法，来维持长期疗效。
总之，作为一种非侵入性的神经调控技术，小脑tDCS已经成为治疗HA的一种非常有前景的治疗手段。尚存在的问题需要进一步的探索，以便为HA患者提供更有效的治疗方法，改善他们的生活质量。
来源：程聪,王利,龚宇康,等.小脑经颅直流电刺激在遗传性共济失调治疗中的应用[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(01):33-37.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.01.008.
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