在系统性红斑狼疮(SLE)患者中，B细胞区室与健康个体相比存在多种改变，包括滤泡外T细胞非依赖性激活、对B细胞受体(BCR)信号的依赖性降低以及B细胞淋巴细胞减少。在SLE的治疗中，B细胞耗竭疗法占据着重要地位，尤其是利妥昔单抗，已在严重且耐药的SLE治疗中超适应证使用长达二十余年。这一疗法的出现，为众多SLE患者带来了新的希望，但同时也伴随着诸多挑战，这也促使临床不断探索更为优化的治疗策略。

近期，一项发表于Nature reviews rheumatology(IF:29.4)的文章，详细探讨了利妥昔单抗在SLE治疗中的生物学和临床疗效，以及超适应证使用的局限性，并讨论深度B细胞耗竭对临床疗效的重要性。此外，本文还探讨了目前用于改进B细胞耗竭疗法的策略，包括增强型单克隆抗体、嵌合抗原受体(CAR)T细胞和双特异性T细胞衔接器(BiTEs)，并讨论如何管理B细胞耗竭治疗的长期安全性。最后，本文研究了关于SLE发病机制中B细胞外在机制的最新认识，揭示了B细胞耗竭疗法在实现SLE完全治愈方面的潜在局限性。

PART.01 利妥昔单抗的有效性和局限性

利妥昔单抗的疗效

在SLE的治疗中，利妥昔单抗的疗效一直是临床关注的焦点。早期的一些研究确实显示出利妥昔单抗在SLE治疗中的潜力，但令人遗憾的是，在LUNAR试验(针对狼疮肾炎)和EXPLORER试验(针对非狼疮肾炎)中，它未能达到预先设定的主要和次要终点。在这两项试验中利妥昔单抗都显示出生物学疗效，包括CD19+B细胞的快速耗竭、血清学改善和补体因子的正常化。然而，高剂量糖皮质激素和其他免疫抑制疗法、患者的异质性以及试验设计等因素，可能导致试验未达到终点。尽管如此，在实际临床应用中，基于大量的病例系列研究、注册研究以及系统评价，二十多年来利妥昔单抗在SLE患者中超适应证使用已积累了丰富的经验，许多患者确实从中获益。但是，利妥昔单抗的临床应答存在着较大的个体差异，复发模式呈现出双峰型，大约一半的患者会在18个月内出现复发，而另一半患者则能获得较长时间的缓解，部分患者的缓解期甚至超过4年。

限制利妥昔单抗疗效的因素

1. 循环中的残留B细胞

利妥昔单抗对B细胞的耗竭程度受Ⅲ型Fc段γ受体(FcγRIII)与利妥昔单抗亲和力的影响。FcγRIIIa的158V多态性可增加其与IgG1的亲和力，使携带该多态性的患者在较低血清利妥昔单抗水平下即可实现B细胞减少。SLE患者中FcγRIIIa基因型与IgG1亲和力较低的患者，可能需要增加利妥昔单抗剂量或使用其他B细胞耗竭剂，以达到与FcγRIIIa基因型与IgG1亲和力较高患者相同的生物学和临床应答。

另一方面，利妥昔单抗对B细胞的耗竭效果是短暂的，许多SLE患者在两次输注利妥昔单抗后仍可检测到一定B细胞水平。

此外，利妥昔单抗治疗后复发时浆母细胞的数量似乎与抗dsDNA特异性自身抗体的滴度相关，利妥昔单抗治疗6个月后可检测到浆母细胞的个体，在接下来的6个月内临床复发的风险更高。

2. 外周微环境（niche）残留B细胞

关于利妥昔单抗B细胞耗竭效率的大多数信息基于循环B细胞计数，循环B细胞比组织驻留B细胞更容易获取。然而，血液中的B细胞仅占总B细胞数量的一小部分，且不一定与组织中B细胞处于平衡状态，因此即使在B细胞耗竭治疗后，外周微环境仍可能存在残留B细胞。肾活检和扁桃体样本分析显示，即使循环B细胞被有效耗竭，组织中的B细胞仍可能持续存在，影响治疗效果。这表明利妥昔单抗对组织中B细胞的耗竭效果不如血液中B细胞。

3. 无应答机制

利妥昔单抗的嵌合结构包含鼠源可变区，增加了免疫原性和抗药反应的风险。高达五分之一接受利妥昔单抗治疗的SLE患者最初应答良好，但在重复使用后会出现继发性未耗竭和无应答(2NDNR)。2NDNR的症状和体征包括在一个周期的第二次输注期间持续超过24小时的严重输注反应、B细胞未完全耗竭和缺乏临床应答。在发生2NDNR的SLE患者中，利妥昔单抗特异性抗体很常见。因此，在对利妥昔单抗初始有应答的患者中，后续治疗失败可能是由于B细胞耗竭不足，个体化定制的优化耗竭策略可以恢复临床应答。

此外，皮肤黏膜疾病患者，尤其是慢性皮肤红斑狼疮(CCLE)患者，对利妥昔单抗的临床应答率较低。实际上，CCLE由角质形成细胞凋亡引发，导致核抗原暴露和Ⅰ型干扰素(IFN)产生，因此CCLE患者可能更适合换用Ⅰ型IFN靶向治疗。

4. 长期安全性管理

一个常见的误解是B细胞耗竭疗法会增加感染风险。多项SLE临床试验显示，利妥昔单抗治疗组的感染率与安慰剂组相比并无显著差异(图1a-b)。SLE患者由于疾病本身和使用糖皮质激素治疗，可能具有较高的感染风险，而利妥昔单抗特异性靶向B细胞在抑制免疫的同时，可使糖皮质激素逐渐减量，并使其他免疫细胞和分子正常化，这可能潜在地改善机体对感染的内源性防御。

在部分患者中，重复使用利妥昔单抗治疗会导致免疫球蛋白水平降低，从而增加严重感染的风险(图1c-d)。因此，在每次利妥昔单抗治疗周期前监测免疫球蛋白水平，有助于进行个体化的风险-效益分析。

图1. B细胞耗竭疗法与感染风险

在针对SLE患者的多项试验中，与安慰剂相比，没有证据表明接受B细胞耗竭疗法后，患者发生任何类型感染(图a)或严重感染(图b)的风险会增加。然而，在一个患有风湿性疾病的混合队列中(图c)，基线时免疫球蛋白G(IgG)水平较低的患者，或在治疗期间出现低丙种球蛋白血症的患者，在接受利妥昔单抗治疗后发生严重感染的风险更高。活动性系统性红斑狼疮与感染风险增加相关(图d)，而治疗可能会降低这种风险。不过，持续性的B细胞耗竭很可能会导致低丙种球蛋白血症，这与感染风险增加有关。

AE：不良事件；LLN：正常下限

PART.02 新型B细胞耗竭疗法

多种B细胞耗竭疗法的研发

为克服利妥昔单抗的局限性，更好地改善SLE患者结局，多种新型B细胞耗竭疗法正在研发中，包括增强型单克隆抗体、CART细胞疗法、BiTEs以及联合治疗策略(图2)。

图2. SLE中的新型B细胞谱系耗竭疗法

1. 增强型单克隆抗体

针对CD20的I型和Ⅱ型抗体是增强型单克隆抗体研究的重点。

除利妥昔单抗外，人源化的奥瑞利珠单抗和全人源的奥法木单抗等I型抗CD20抗体也在SLE治疗中进行评估。奥法木单抗在部分SLE患者中显示出一定的B细胞耗竭效果和临床疗效，而奥瑞利珠单抗因严重感染风险增加，相关临床试验提前终止。奥妥珠单抗是一种人源化Ⅱ型抗CD20抗体，通过优化Fc区域和改变CD20分布方式，增强了B细胞耗竭效果。在REGENCY Ⅲ期随机对照试验(RCT)中，奥妥珠单抗联合霉酚酸酯和糖皮质激素治疗组的患者在完全肾应答方面优于非联合组，安全性将决定其作为SLE新型B细胞靶向治疗策略的地位。

2. CART细胞疗法

CART细胞疗法在SLE治疗中展现出一定的潜力。靶向CD19的CART细胞治疗已在部分严重难治性SLE患者中进行试验，部分患者实现了无药缓解，血清学指标以及蛋白尿的改善。然而，CART细胞疗法仍处于初期阶段，一项具有明确主要和次要结局以及长期随访的大型、有足够样本量的研究，对于了解CART细胞在SLE中的安全性和疗效至关重要。

3. BiTEs

与仅识别一种抗原的单克隆抗体不同，BiTEs同时结合两种表面抗原：一种在靶细胞上，另一种在内源性T细胞上，从而将T细胞重定向到靶细胞。贝林妥欧单抗和特立妥单抗等BiTEs在部分风湿性疾病患者中显示出B细胞耗竭效果和临床疗效。在安全性方面，BiTEs与CART细胞疗法有一些共同的不良反应，包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

此外，BiTEs是重组的现有蛋白质，不存在患者间差异，从决定治疗到输注的时间较短，且无需患者预处理。但是BiTEs的半衰期较短，这意味着可能需要持续治疗才能维持长期效果。总体而言，BiTEs已成为SLE中有前景的治疗方式，未来还计划在SLE中进一步研究。

4. 联合B细胞激活因子(BAFF)受体靶向药物治疗

BAFF在B细胞激活和存活中起重要作用，抑制BAFF信号通路可作为SLE治疗的策略之一。贝利尤单抗、ianalumab等药物通过阻断BAFF-R信号，结合B细胞耗竭治疗，在临床试验中显示出延缓B细胞重新增殖和改善疾病活动度的潜力。当SLE患者对利妥昔单抗有生物学应答但耗竭不足时，添加贝利尤单抗进行联合治疗可能是有益的，特别是在抗dsDNA自身抗体滴度较高的患者中。此外，联合治疗可能对检测出抗dsDNA自身抗体阳性的患者特别相关，尤其是IgA2亚型的抗dsDNA抗体，因为这些抗体是利妥昔单抗治疗后贝利尤单抗临床应答的相关预测指标。

5. 靶向浆细胞

浆细胞对于自身抗体的产生很重要，但对抗CD20介导的B细胞耗竭无应答。针对浆细胞的治疗可能对某些患者有益，特别是在有抗体介导炎症证据的情况下。达雷妥尤单抗靶向浆细胞表面的CD38分子，有研究显示达雷妥尤单抗可有效耗竭浆细胞，降低自身抗体水平，改善SLE患者的疾病活动度。蛋白酶体抑制剂硼替佐米也可靶向浆细胞，但因安全性问题，其在临床应用中受到限制。

利妥昔单抗治疗失败后的治疗选择

如果利妥昔单抗治疗失败，后续治疗的选择可以根据残留B细胞计数来指导(图3)。如果初始B细胞耗竭不足或出现2NDNR，鉴于之前对利妥昔单抗有良好应答，合理的后续治疗是使用另一种I型或Ⅱ型抗CD20单克隆抗体来改善耗竭情况。对于出现2NDNR的患者，换用靶向CD20单克隆抗体(如奥瑞利珠单抗、奥法木单抗或奥妥珠单抗)可恢复B细胞耗竭和临床应答。这种同类转换比转换为BAFF抑制剂更有效。未来，CART细胞和BiTEs可能会成为这种治疗方案中的选择。当B细胞耗竭但早期复发时，添加贝利尤单抗进行联合治疗可能是有益的，特别是在抗dsDNA自身抗体滴度较高的患者中。当B细胞被耗竭但无临床应答时，疾病可能不是由B细胞介导的，而是由先天细胞或浆细胞介导的，此时治疗应针对这些途径进行设计。

图3. 利妥昔单抗耗竭B细胞失败后采用当前已获批或超适应证药物的治疗选择方案

dsDNA：双链DNA；IFN：干扰素

PART.03 SLE中B细胞耗竭疗法的更多局限性

虽然B细胞耗竭可能会使临床症状得到缓解，但SLE患者在免疫学方面依然可能存在复杂的情况。

1. 无法解决根本病因

B细胞自身反应性由免疫系统超敏反应诱导，即便B细胞耗竭，增加自身抗原细胞外可用性等起始和持续的致病过程仍可能存在。

2. 难以阻断恶性循环

先天免疫信号和B细胞相互刺激，形成SLE中免疫激活和损伤的恶性循环，这可能是B细胞耗竭疗法的主要限制因素。

3. 存在复发风险

目前不清楚B细胞完全耗竭后复发程度，但曾导致SLE的遗传和免疫异常，可能使多数患者在B细胞耗竭治疗后，经短暂或长时间缓解仍复发。

总 结

利妥昔单抗在SLE治疗中的应用为B细胞耗竭疗法提供了重要经验，新型B细胞耗竭疗法的研发为SLE患者带来了新的希望。然而，目前各种治疗方案之间缺乏直接比较，临床应用中需要根据患者的具体情况进行个性化治疗。未来，需要进一步研究B细胞在SLE中的病理生理学机制，开发更有效的预测性生物标志物，以优化B细胞耗竭疗法，提高SLE的治疗效果。

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