ATTR-CM是
图1 促进ATTR-CM新型特异性疗法发展的因素、可用的药物和正在开发的药物，以及这些患者治疗管理中尚未解决的问题
图2 ATTR-CM的知识进展
病理生理学和流行病学
转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）是由于不稳定的转甲状腺素蛋白（TTR）异常解离形成的淀粉样物质沉积所致的系统性疾病。TTR解离物质沉积在神经系统可造成神经病变，发展为转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN），沉积在心肌间质可导致
导致TTR不稳定的基因变异会导致遗传性ATTR（ATTRv），而与年龄相关的稳态机制失效以及其他未知因素是导致野生型疾病（ATTRwt）的原因。ATTRv和ATTRwt的淀粉样纤维的形成过程（淀粉样蛋白级联反应）目前被认为是相似的。
ATTR是一种全身性疾病，但心脏受累是导致大多数患者死亡和发病的原因。TTR沉积会导致心脏功能障碍和心力衰竭、反复住院，最终导致死亡。鉴于其渐进性，ATTR-CM的特点是生活质量恶化和残疾，患者预期寿命仅为2.5-3.5年，但由于早期诊断、更好的管理和特异性治疗，近期有所改善。
图3 ATTR-CM的流行病学
疾病修饰疗法
过去20年来，轻链型淀粉样变性和继发性淀粉样变性的治疗进展表明，降低淀粉样前体蛋白的循环浓度可以显著改善系统性淀粉样变性的预后。目前已经开发或正在研究中的ATTR-CM新疗法主要针对TTR淀粉样蛋白级联反应中的不同靶点，包括稳定剂、抑制剂和降解剂。
图4 ATTR的特异性治疗
1.TTR稳定剂
TTR稳定剂可防止四聚体降解为二聚体和单体，主要包括
•氯苯唑酸（Tafamidis）
氯苯唑酸通过与T4结合位点结合稳定TTR。ATTR-ACT是第一项评估氯苯唑酸用于ATTR-CM特异性治疗的试验。基于ATTR-ACT研究结果，氯苯唑酸获批成为第一种ATTR-CM特异性疗法。氯苯唑酸也被纳入2021 ESC心力衰竭指南，用于治疗NYHA I级或II级的ATTR-CM患者，以减少症状、心血管住院和死亡率（I级推荐）。2022 ACC/AHA/HFSA指南还推荐氯苯唑酸用于NYHA III级患者。
•Diflunisal
Diflunisal是一种非甾体类抗炎药，也可与T4结合位点结合，防止TTR解离。尽管具有稳定特性，但由于其抗炎性质，Diflunisal具有潜在的副作用，包括
•Acoramidis
Acoramidis是一种小分子稳定剂，通过氢键以及与甲状腺素结合位点结合来稳定TTR。据报道，在10µM的血浆浓度下，Acoramidis作为稳定剂的效力略高于氯苯唑酸，且显著高于Diflunisal。Acoramidis的副作用与安慰剂相似。2024年12月，FDA批准Acoramidis用于ATTR-CM成年患者的治疗，成为全球第二款获批用于ATTR-CM治疗的药物。
2.TTR抑制剂
在ATTR-CM中，可以通过基因沉默或基因编辑来降低TTR水平。TTR基因沉默疗法已被批准用于治疗合并多发性神经病变的ATTRv多年，其心脏疗效的数据也正在出现。相比之下，基因编辑仅在极少数患者中使用，3期临床试验近期启动。
（1）基因沉默药物
目前研究中的药物主要包括两类，一类是小干扰RNA（siRNA），另一类是反义寡核苷酸（ASO），前者是含有正义链和反义链的双链寡核苷酸，而后者为单链分子。这两种疗法均已被证明可以降低血清TTR水平。使用两类药物时，都需要每天补充
➤第一代TTR基因沉默药物
•Patisiran
Patisiran是一种制成脂质纳米颗粒的siRNA，在APOLLO-a试验后于2018年被批准用于治疗伴有多发性神经病变的ATTRv。接受治疗的患者每3周进行一次静脉输液，必须预先用药以减轻脂质纳米颗粒输送系统介导的输注反应。2022年8月，Alnylam制药公司宣布APOLLO-B 3期试验达到了阳性顶线结果。
•Inotersen
Inotersen是第一代ASO，每周皮下注射给药。在NEURO-TTR试验获得阳性结果后，Inotersen被批准用于治疗伴有多发性神经病变的ATTRv。治疗时需定期监测血小板和肾功能。随着第二代基因沉默疗法的出现，Inotersen很可能被淘汰，其生产也将停止。
➤第二代TTR基因沉默药物
目前已经研发了第二代皮下注射的基因沉默疗法，这类药物显示出更好的稳定性、更高的肝脏分布和更少的非肝细胞暴露。此外，其对血清TTR的平均抑制效果优于第一代遗传沉默疗法。
•Vutrisiran
Vutrisiran是一种与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的siRNA，对肝细胞具有高亲和力。其优势在于每季度皮下注射一次，不需要注射前用药，因为它不包含在脂质纳米粒中。2025年3月，FDA批准Vutrisiran的补充新药申请，用于治疗野生型或遗传性ATTR-CM成人患者。
•Eplontersen
Eplontersen是一种新型的GalNAc偶联ASO，与Inotersen具有相同的碱基序列，但具有更强的肝脏摄取能力。2023年12月，Eplontersen获FDA批准上市，用于治疗成人遗传性TTR介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）。CARDIO-TTRansform试验正在评估该药治疗ATTR-CM的有效性，是在ATTR-CM中进行的最大试验，预计将于2026年年中得出结果。
（2）转甲状腺素蛋白基因编辑
ATTR是最早应用簇状规则间隔短回文重复序列（CRISPR）-Cas9技术的人类疾病之一。
•Nexiguran ziclumeran
Nexiguran ziclumeran（Nex-Z），即NTLA-2001，是一种基于CRISPR-Cas9的基因疗法，旨在通过展示含有化脓性链球菌Cas9 mRNA和TTR特异性sgRNA的肝脏导向脂质纳米颗粒来治疗ATTR。发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果显示，无论患者基线TTR水平、接受的Nex-z剂量或基因型如何，所有患者均表现出血清TTR水平的显著且持续下降。
3.TTR降解剂
•ALX2220
ALXN2220，即NI006，是一种重组人源化的耗竭型单克隆抗体，可特异性靶向错误折叠的TTR，清除淀粉样蛋白沉积。2024年，ALXN2220已获得FDA快速通道认定，用于治疗ATTR-CM。
•Coramitug
Coramitug，即NNC6019-0001和PRX004，是一种人源化单克隆抗体，通过抗体介导的吞噬作用清除淀粉样蛋白沉积，还可以防止新的淀粉样纤维形成。一项评估其在ATTR-CM中潜力的II期试验招募了99例患者，随机分配接受10mg/kg和60mg/kg剂量的Coramitug或安慰剂治疗，主要终点是6分钟步行试验（6MWT）和NTproBNP的变化，预计结果将于2025年底公布。
•AT-02
AT-02是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）与泛淀粉样蛋白反应肽（p5R）的融合蛋白，可与所有类型的淀粉样蛋白沉积物结合，从而清除淀粉样蛋白沉积物。AT-02目前正在系统性淀粉样变性患者中进行1期3部分试验和2期开放标签扩展试验评估。
表1 相关临床试验汇总
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