作者：俞光岩，彭歆，
1.唾液腺肿瘤的发病特点
北京大学口腔医院1963 年1 月至2012 年12月50 年间累积诊治7 190 例唾液腺上皮性肿瘤患者，是国际上单个医疗机构诊治唾液腺肿瘤病例最多的单位之一。7 190 例患者的大样本临床病理分析结果充分显示了唾液腺肿瘤的发病特点，其中良性肿瘤4 654 例(占64.7%)，恶性肿瘤2 536 例(占35.3%)，良恶性比例为1.84 ∶ 1，良性肿瘤明显多于恶性肿瘤。
唾液腺上皮性肿瘤的发病部位以腮腺最为常见，共4 505 例，占62.7%；其次为小唾液腺，共1 787 例，占24.9%；再次为下颌下腺，共713 例，占9.9%；舌下腺最少见，仅185 例，占2.6%。小唾液腺肿瘤中，腭腺肿瘤最多见(1 105 例)，占小唾液腺肿瘤的61.8%。
北京大学口腔医院是大型口腔专科医院，将其累积的7 190 例唾液腺肿瘤资料与Seifert等和Eveson 等报道的较大样本的非口腔医学特色综合医院的资料相比较，后两者腮腺、下颌下腺、舌下腺和小唾液腺肿瘤分别占全部唾液腺肿瘤的80%、10%、1%、9% 和72.9%、10.7%、0.3%、13.9%。这一结果提示医院性质不同，不同部位肿瘤的比例不一：非口腔医学特色的综合医院腮腺肿瘤比例高，小唾液腺肿瘤比例低；而与之相比，口腔专科医院或具口腔医学特色的综合医院小唾液腺肿瘤比例相对较高，腮腺肿瘤比例相对偏低。
在分析唾液腺肿瘤发病部位时要注意资料来源的医院性质。关于不同部位恶性唾液腺肿瘤的发生率，本课题组2017 年发表的文献显示，7 190 例患者中腮腺、下颌下腺、舌下腺、小唾液腺肿瘤中恶性肿瘤比例分别为22.3%、40.2%、93.7%、62.1%。Seifert 等和Eveson 等报道的资料中相应的比例分别为20%、45%、90%、45% 和14.7%、37.0%、85.7%、46.1%。由此可见，腮腺肿瘤中恶性肿瘤的比例各研究报告的结果差异较大，舌下腺肿瘤绝大多数为恶性，而小唾液腺肿瘤中恶性肿瘤比例也较高，值得引起注意。
2. 唾液腺肿瘤的临床病理特点
2.1 唾液腺恶性肿瘤的TNM 临床分期
根据第7 届国际抗癌联盟(union for International Cancer Control，UICC) 唾液腺肿瘤TNM 临床分期标准，7 190 例唾液腺上皮性肿瘤患者中有1 874 例为初发唾液腺癌，其中T1、T2、T3、T4 期病例分别占28.6%、36.9%、9.6%、25%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肿瘤分别占27.6%、35.4%、10.3%、26.4%，提示T3 和Ⅲ期病例占比较少，UICC 唾液腺肿瘤临床分期尚存缺陷，有待进一步改进。参考
2.2 唾液腺恶性肿瘤患者的预后及其影响因素
本课题组2022 年报道的2 686 例唾液腺恶性肿瘤患者中，1 637 例获得随访，随访率为60.9%。1 637 例唾液腺恶性肿瘤的复发率、颈部淋巴结转移率和远处转移率分别为44.1%、8.8%和14.1%，与本课题组1987 年报道的405 例患者的肿瘤复发率、颈部淋巴结转移率和远处转移率(40.2%、15.3%、11.1%)无明显区别，但5 年、10 年和15 年生存率有明显提升，分别为93.1%、87.2%、79.3%和69.6%、55.8%、36.7% ，这与近30 年来术后放疗等综合治疗应用更为广泛和早期病例增加相关。肿瘤远处转移是影响唾液腺恶性肿瘤患者预后的重要因素，腺样囊性癌是最易发生远处转移的唾液腺恶性肿瘤，本课题组重点研究了影响腺样囊性癌远处转移的相关因素。
在467 例腺样囊性癌中，145 例出现远处转移，转移率高达31.1%；最常见的转移部位是肺，占74.5%，其次是骨、肝、脑，分别占6.9%、3.5%和2.1%，有13.1%的患者发生全身多器官转移。原发灶位于下颌下腺、舌根、上颌窦的腺样囊性癌，更容易出现远处转移。值得注意的是，唇部鳞癌很少出现远处转移，但唇部腺样囊性癌的远处转移率高达50%。随着肿瘤原发灶的增大，远处转移率相应增高，T1 和T2 肿瘤远处转移率分别为23.9%和28.2%，T3 和T4 肿瘤则高达38.8%和38.6%。
不同病理亚型的远处转移率不同，管状型和筛状型转移率分别为27.3%和29.9%，而实性型高达47.7%。原发灶若无复发，转移率为26.3%，若出现复发，转移率可上升为35.5%。远处转移明显影响患者的生存率，无远处转移者的5年、10 年、20 年生存率分别为85.5%、67.4%、50.4%，而出现远处转移者的5 年、10 年、20 年生存率下降至68.6%、45.7%、18.4%。不同远处转移部位对于患者生存率产生明显影响，肺部转移者5年、10 年、20 年生存率可达76.2%、51.8%、16.9%，其他部位转移者则为51.2%、20.3%、20.3%，提示需要更多关注骨、肝、脑等部位的远处转移。
头颈部鳞癌患者一旦发生远处转移，90% 会在1 年内死亡，然而腺样囊性癌患者出现远处转移后1 年、3年、5 年生存率分别为80.4%、53.7%、30.4%，中位生存期可达43 个月，表明部分患者出现远处转移后仍可生存较长时间。对于腺样囊性癌的远处转移灶尚缺乏特别有效的治疗措施，针对转移灶进行手术切除、放疗、化疗或综合治疗，其疗效与未治疗者相比并无明显差异。因此，尚需探索更为有效的治疗措施，以提高患者的生存率。
2.3 癌在多形性腺瘤中的临床病理特点
多形性腺瘤多次复发或长期未治疗可恶变为恶性多形性腺瘤，即癌在多形性腺瘤中，文献报道其恶变率为1% ~3%。癌在多形性腺瘤中按照其侵袭范围可以分为3 类：(1)非侵袭性：肿瘤恶性成分未越过包膜，又称为包膜内癌变；(2)微侵袭性：肿瘤恶性成分越过包膜，但≤1.5 mm；(3)侵袭性：肿瘤恶性成分越过包膜，并>1.5 mm。北京大学口腔医院2016 年报道的151 例癌在多形性腺瘤中，侵袭性、非侵袭性、微侵袭性分别为135 例、10 例和6例；恶变的组织学类型以肌上皮癌、非特异性腺癌、黏液表皮样癌多见，分别有40 例、33 例和18 例，其他尚有唾液腺导管癌、基底细胞腺癌、鳞状细胞癌、嗜酸性细胞腺癌等。
分析不同治疗方式对癌在多形性腺瘤中局部复发率的影响可以得出，单纯手术治疗的复发率为46.7%，手术联合放疗( 综合治疗) 的复发率为27.5%。进一步分析T3 和T4 期肿瘤患者，单纯手术和手术联合放疗的复发率分别为76.5% 和33.3%，表明手术联合放疗可明显降低局部复发率。分析肿瘤侵袭性对患者预后的影响可以得出，侵袭性癌在多形性腺瘤中的3 年、5 年、10 年生存率分别为70.8%、50.8%、44.1%，明显低于上述唾液腺癌的总体生存率。而10 例非侵袭性癌在多形性腺瘤中，8 例治疗后无瘤生存；1 例发生颈部淋巴结转移，治疗后无瘤生存；1 例治疗后发生肺转移，死亡。
传统观点认为，非侵袭性癌在多形性腺瘤中的恶性成分局限于肿瘤包膜内，呈现良性生物学特征，患者预后良好。然而，文献中也有非侵袭性癌在多形性腺瘤中发生肺部转移或颈部淋巴结转移的病例报道，本课题组报道的病例中即有1 例发生肺部及颈部淋巴结广泛转移后死亡。上述结果提示，侵袭性癌在多形性腺瘤中是一种高度恶性肿瘤，非侵袭性癌在多形性腺瘤中通常预后良好，但仍有部分患者可发生区域或远处转移。
本课题组对肌上皮细胞表达与癌在多形性腺瘤中的侵袭和转移进行了研究。肌上皮细胞是位于唾液腺腺泡细胞外周的细胞，本课题组以40 例癌在多形性腺瘤中为研究对象(10 例非侵袭性，30 例侵袭性)，将肿瘤标本进行肌上皮细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和钙调蛋白calponin 免疫组织化学染色，观察肌上皮细胞阳性表达率与肿瘤转移的关系。结果显示，α-SMA 和calponin 均呈阳性的总体阳性表达率，非侵袭性癌在多形性腺瘤中明显高于侵袭性癌在多形性腺瘤中(80.0%和55.3%)，未发生转移的肿瘤明显高于发生转移的肿瘤(65.2% 和5.8% )。
这些结果提示，分化正常的肌上皮细胞对癌在多形性腺瘤中的侵袭转移具有抑制作用，肌上皮细胞数量减少和连续性破坏可促进癌在多形性腺瘤中的侵袭和转移，观察肿瘤团块外周肌上皮细胞的完整性，有助于判断肿瘤的侵袭性。
2.4 腮腺微小肿瘤的临床病理特点
近年来，随着患者就医观念的提升以及辅助检查技术的发展，临床上发现的腮腺肿瘤较以往体积更小，位置更深在。体积微小的肿瘤临床检查及影像学表现缺乏特异性，穿刺活检有时难以准确获取肿瘤组织，因此，临床上判断体积微小腮腺肿瘤的良恶性质存在一定困难。本课题组参考甲状腺微小肿瘤的定义以及大唾液腺癌TNM 分期中T1 期为肿瘤最大径≤20 mm 的标准，将直径≤10 mm 的腮腺肿瘤定义为腮腺微小肿瘤，将直径11 ~20 mm 的肿瘤定义为腮腺小肿瘤，并对其临床病理特点进行研究，以期指导临床治疗方案的选择。
该研究纳入685 例肿瘤直径≤20 mm 的腮腺肿瘤，其中良性肿瘤635 例(92.7%)，恶性肿瘤50 例(7.3%)，最常见的良性肿瘤为多形性腺瘤，最常见的恶性肿瘤为黏液表皮样癌。肿瘤直径≤10 mm 的腮腺微小肿瘤有74 例，其中恶性肿瘤占8.1% (6/74)。
腮腺小肿瘤和微小肿瘤的良恶性比例差异无统计学意义(P > 0.05)。对50 例恶性肿瘤患者进行临床随访，中位随访时间为39.5 个月(1 ~ 91 个月)，有2 例患者局部复发，其中1 例死亡，总体5 年生存率为89.3%。研究结果表明，直径≤20 mm 的腮腺肿瘤以良性多见，手术是主要治疗手段，其中的恶性肿瘤预后良好，应积极进行早期手术治疗。
本课题组的另一项研究观察分析了该685 例直径≤20 mm 腮腺肿瘤患者的CT 影像学特点，Logis-tic 回归分析结果显示，边界、边缘形态、毛刺样变与腮腺小肿瘤的恶性风险密切相关(P <0.05)。对腮腺微小肿瘤和腮腺小肿瘤的影像学特点比较分析结果提示，两组在边缘形态、边缘强化、动脉期CT 值与强化程度差异有统计学意义(P <0.05)。研究结果显示，腮腺微小肿瘤可随直径增加表现出一些恶性肿瘤的典型影像学特点，但缺乏特异性，应通过综合临床、穿刺活检等其他检查手段积极排除恶性微小肿瘤的风险。
3. 唾液腺肿瘤手术方式的改进
近10 年来，本课题组重点对腮腺良性肿瘤包膜外切除术的病理学基础及应用，以及下颌下腺良性肿瘤部分下颌下腺切除术的解剖学基础及应用进行了研究。
3.1 腮腺良性肿瘤包膜外切除术的病理学基础及应用
在临床实践中，部分腮腺多形性腺瘤与面神经紧贴，肿瘤包膜很薄，经细心分离并保留面神经，完整切除了肿瘤，术后肿瘤无复发。由此提出以下科学问题：当多形性腺瘤紧贴面神经时，与面神经接触的肿瘤面为裸露面，肿瘤与面神经之间无正常腺体相隔，肿瘤包膜是否完整? 保留面神经的肿瘤切除术后肿瘤是否会复发? 术中或术后是否需要附加冷冻或者放疗? 本课题组对20 例21 侧术中发现面神经与肿瘤紧贴的腮腺多形性腺瘤进行切除时，术中标记与面神经紧贴的肿瘤部位，切取相应肿瘤组织后于显微镜下观察肿瘤包膜的完整性，结果显示20侧(95.2%)肿瘤包膜完整，部分肿瘤包膜很薄，仅几层纤维，部分肿瘤侵犯包膜，但未破坏包膜的连续性；仅1 侧(4.8%)局部包膜缺如。对患者进行术后1 ~8 年的随访，其中3 年以上随访者占76.2%，除1 侧术中包膜破裂出现肿瘤复发外，其余20 侧均无复发。
这一结果提示，与面神经紧贴的腮腺多形性腺瘤有菲薄但完整的包膜，细致分离并保留面神经是可行的，术中避免肿瘤破裂是预防种植性复发的关键，术中或术后不需要进行冷冻或放疗。这一结果也为选择性腮腺多形性腺瘤包膜外切除的合理性提供了依据。本课题组2005 年8 月至2020 年8 月期间，对147 例腮腺良性肿瘤采用包膜外切除术治疗，术后经10 个月至10 年随访，肿瘤均无复发，表明只要术中不发生肿瘤包膜破裂，可以达到肿瘤的根治。包膜外切除术的优点是可以减轻组织损伤，保存腮腺功能，减轻面部畸形。需要强调的是，应严格选择病例，选择肿瘤浅表且活动者，体积2 ~5 cm 者最为适合。需有唾液腺外科经验的医生进行该手术，术中切忌肿瘤破裂。
回顾腮腺良性肿瘤手术范围的沿革过程，从上世纪30 年代的剜除术，到60 年代规范的腮腺腺叶切除术，再到90 年代以后较普遍开展的部分腮腺切除术和包膜外切除术，表面上看是一个由小变大再变小的过程，但这绝对不是简单的重复，不是剜除术的“返祖”，而是一个由数十年前对腮腺解剖和多形性腺瘤病理性质缺乏了解而采用剜除术，到近20 余年积累了大量科学知识和临床经验基础上开展功能性外科术式的发展过程。
3.2 下颌下腺良性肿瘤部分下颌下腺切除术的解剖学基础及应用
对于下颌下腺良性肿瘤，传统手术方式是肿瘤连同下颌下腺整体切除，下颌下腺功能器官随之丧失。对于腮腺浅叶良性肿瘤，已经普遍开展部分腮腺切除术，本课题组在下颌下腺移植治疗重症
选用
这一结果从解剖学角度表明，以腺叶为单位行部分下颌下腺切除是可行的。进而，本课题组对下颌下腺良性肿瘤患者进行部分下颌下腺切除与传统性整体下颌下腺切除的前瞻性对照研究。结果显示，部分下颌下腺切除术和整体下颌下腺切除术术前的下颌下腺平均静息性唾液流率(分别为0.73 mL/ min 和0.75 mL/ min)和平均刺激性唾液流率(分别为1.47 mL/ min 和1.43mL/ min)均无明显差异，部分下颌下腺切除术术后的平均静息性唾液流率仍可保持在0.63 mL/ min，但整体下颌下腺切除术则下降为0.39 mL/ min，部分下颌下腺切除术的静息性唾液流率明显高于整体下颌下腺切除术，表明部分下颌下腺切除术不仅减轻了手术损伤，而且保留了大部分下颌下腺功能。
下颌下腺良性肿瘤实施部分下颌下腺切除术应严格掌握手术适应证，宜选择下颌下腺良性肿瘤，且肿瘤远离下颌下腺导管以及肿瘤位于下颌下腺一侧者。而对于下颌下腺恶性肿瘤、肿瘤贴近下颌下腺导管，以及肿瘤位于腺体中心者则不宜采用部分下颌下腺切除术。此外，术前还需通过病史、临床和影像学检查证实为良性肿瘤，并通过CT 进行肿瘤定位；术中将切除标本进行冰冻切片检查，如为恶性肿瘤，则直接改行下颌下腺整体切除。
极少数多形性腺瘤为包膜内肿瘤部分恶变，由于取材的局限性，冰冻切片检查为良性肿瘤，而术后石蜡切片
4. 数字化腮腺外科技术的应用
随着数字技术的发展，本课题组将三维重建与三维标记、多模态影像融合、计算机辅助设计、手术导航和混合现实技术应用于腮腺肿瘤外科手术，以实现腮腺肿瘤的精确诊断与治疗。
4.1 混合现实-手术导航技术在腮腺微小肿瘤手术中的应用
腮腺微小肿瘤由于其体积小，有时位置深在，手术中肿瘤定位存在一定难度。在肿瘤三维图像重建与三维标记基础上，混合现实技术可以提供腮腺肿瘤手术区域的三维可视化视图，手术导航系统也已被证实具有良好的精度。因此，本课题组将混合现实技术与手术导航系统联合应用，以提高腮腺肿瘤手术治疗的精度。
将混合现实-手术导航技术辅助腮腺微小肿瘤切除术设为试验组，将传统经验手术设为对照组，根据18 例患者对照研究的结果，试验组和对照组平均手术时长分别为76.7 min 和65.4min，差异无统计学意义(P = 0.220)。试验组术后平均随访10.8 个月，随访期间内未发现并发症，且未见肿瘤复发；对照组患者术后平均随访14.4 个月，有1 例患者出现暂时性面瘫，未见肿瘤复发。试验组中标记点的平均偏差为(3.03 ±0.83) mm。术中除去混合现实和手术导航设备的准备时间，混合现实结合导航技术应用于腮腺微小肿瘤的切除手术有助于更快地定位肿瘤，更安全地切除肿瘤，能够减少手术创伤，提高手术精确性和安全性，同时不影响手术效率。
4.2 面神经三维可视化成像辅助腮腺肿瘤切除
腮腺肿瘤切除术的关键要点是在完整切除肿瘤的同时保护面神经的各分支。传统影像学检查能清楚显示腮腺肿瘤的范围，以及与邻近骨性结构和血管的关系，但不能显示面神经。随着影像学技术的进展，本课题组应用磁共振三维双回波稳态水激发序列(three-dimensional double-echo steady-state with water excitation， 3D-DESS-WE) 进行面神经显像研究，结果显示，面神经主干、颞面干和颈面干均可清楚显像，面神经分支部分可显像，颧支和颊支大多显像清晰，获得清晰显像效果的最细的面神经分支直径为0.6 mm。
将患者的增强CT 和磁共振图像进行多模态影像融合，能清晰构建包含腮腺肿瘤、面神经各分支、邻近骨性结构和血管的三维影像；通过混合现实技术与导航系统将三维影像应用于临床，辅助完成腮腺肿瘤切除术。15 例患者的临床应用结果显示，腮腺肿瘤及面神经的三维可视化图像有助于术者进行肿瘤及面神经分支的精确定位，面神经图像的37 个标记点中有36 个与实际情况的误差在5mm 以内，其定位准确率达到97.3%。面神经实时三维显像技术能有效保护面神经各分支，提高腮腺肿瘤切除术的精确性和安全性。
通过几十年的不懈努力，我们对于肿瘤的临床病理特点有了更多的了解，诊治手段有了极大的改进，治疗水平和患者的生活质量有了明显提高。但是，对于腺样囊性癌远处转移的预防及肺转移灶的治疗尚缺乏有效手段，腺样囊性癌依然充满着神秘的色彩，有许多未知有待我们去探索，唾液腺肿瘤诊治的研究依然任重而道远。
来源：俞光岩，彭歆，高敏，等.唾液腺肿瘤诊治研究进展[J].北京大学学报(医学版)，2025，57(01)：1-6.DOI：10.19723/j.issn.1671-167X.2025.01.001.
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