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全身麻醉药（general anesthetics），简称全麻药，运用于临床已逾百年，极大地促进了医学事业的发展，其最大的特点是导致意识的可逆性消失。目前认为全麻药导致意识消失的具体作用机制主要源于两种作用模式：一是Bottom-up模式，该模式认为全麻药作用于皮质下（subcortex）睡眠-觉醒网络，抑制信息的向上传导而导致意识水平下降；二是Top-down模式，该模式认为全麻药作用于丘脑（thalamus，TH）-皮质（cortex）和皮质-皮质环路，干扰信息的整合处理，阻断意识内容的形成。而皮质既是自下而上逐层传递信息模式的终点，又是从上至下整合信息模式的起点，可能是全麻药作用的核心区域。
在所有皮质区域中，前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）是尤为重要的意识相关结构。其结构最为复杂，不仅与皮质以及皮质下区域具有广泛的纤维连接，而且内部区域也存在着丰富的局部环路，这些错综复杂的神经纤维联系是整合处理来自皮质区域和皮质下区域众多信息的结构基础。
内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）是前额叶皮质的主要亚区，具有根据大脑目标统筹思想和行动的能力，可以通俗理解为在面对众多选项干扰时，mPFC具备支持单个活动持续进行的能力，这是意识形成的基础点。Pal等使用
2021年的一项研究发现，利用河豚毒素损害大鼠的mPFC后，使用七氟烷麻醉大鼠，所需的翻正反射消失时间显著缩短，即加速了七氟烷的麻醉诱导，同时增加了翻正反射恢复所需时间，即延缓了七氟烷的麻醉苏醒。此外，缺血缺氧性
皮质具有特定的分层结构，不同分层在解剖和功能上都具有独特的特点。目前，全麻机制领域的研究已经进展到了解析特定分层结构以及不同层次之间相互联系的阶段。
1. 内侧前额叶皮质的分层
根据细胞形态、神经元类型以及神经元的密度，在垂直方向上，从皮质的最外表面到白质，mPFC可以分为六层（layer，L），依次编号为第Ⅰ层（L1）到第Ⅵ层（L6），除此之外，每一层也分布有特定皮层神经元的树突，位于浅层的L1到L3分布有胞体位于L2、L3、L5和L6的神经元的顶端树突，位于深层的L5和L6包含胞体位于L3、L4、L5和L6的神经元的基底树突。因此，皮质神经元的输入取决于其树突和胞体的位置。
这些说明每层都有着独特的神经元形态和纤维联系，不同层之间的神经元连接模式并不完全相同。mPFC中的绝大多数投射神经元都是跨越多层的锥体神经元，这是一种分布在L2~L6五层中的
在锥体神经元中，胞体处触发的动作电位能够反向传播到顶端树突，并降低顶端树突动作电位的阈值，表现为单独电流刺激顶端树突或胞体并不能使顶端树突产生动作电位，但同时在两处进行电流刺激时，爆发了动作电位，而顶端树突处的动作电位又可传递到胞体处，可以将到达其胞体的自下而上的前馈信息即感觉输入与到达其树突的自上而下的反馈信息即来自皮层的其他信息整合起来，这就使皮质锥体神经元能够在细胞水平上进行前馈信息和反馈信息的整合，再经由层与层之间的局部连接传递到其他皮质区域或皮质下区域，几乎所有的皮质微环路以及大多数的皮质下连接都是由锥体神经元所形成。
既往的研究表明，大脑不同区域之间的反馈信息主要依靠皮质锥体神经元进行传导。这些说明大脑皮质层与层之间的连接多数是通过锥体神经元实现的。锥体神经元在形态上可以分为锥体形的胞质，伸向皮质浅层的顶端树突以及向更深层漫延的基底树突。不同皮质层中，锥体神经元形态上最大的区别体现在顶端树突的复杂程度以及投射终止的皮质层。
锥体神经元的分类有多种方式，根据锥体神经元的轴突投射靶点可以将其分为3个大类，每一个大类又包含多个亚型：第一类是端脑内神经元，主要位于L2~L5，其轴突大多数投射至端脑，可以通过胼胝体和前连合连接左右大脑半球，是唯一一种能够投射至对侧皮质的神经元，包括新皮质、纹状体等，在L5a中有着细长薄簇状顶端树突；第二类是锥体束神经元，主要分布于L5b中，有着厚簇状顶端树突的大锥体神经元，调控皮质输出，主要投射至皮质下区域，包括脑干、脊髓和中脑，也可以投射至同侧的皮质和丘脑；第三大类是皮质丘脑神经元，主要投射至同侧丘脑。
1993年，Vercelli等将猫作为研究对象，发现位于不同皮质区域的锥体神经元，其树突结构具有特异性，这一发现支持了不同皮质区域的锥体神经元可以针对局部功能的需要，进化出特异的结构，进而具备不同的纤维联系和功能，暗示了不同皮质层的锥体神经元在意识过程中所发挥的具体作用并不完全相同。
1.1 mPFC中第Ⅰ层
第Ⅰ层（Layer Ⅰ，L1）称为分子层，位于软脑膜（leptomeninx）的正下方0~200 μm处，为皮质最浅层，分为浅层L1a和深层L1b。令人惊讶的是，L1没有锥体神经元的胞体，但其间分布有其余几层锥体神经元的顶端树突和轴突，来自皮质下区域的神经纤维，以及稀疏的抑制性神经元。L1虽然不含锥体神经元，但是L2~L5中锥体神经元的顶端树突均投射至该层，因此，认为L1受到其余几层和皮质下区域的调控以及L1可以将接收到的信息通过顶端树突传送到不同的分层区域。
例如结合光遗传学技术，特异性激活L1中的胆碱能神经元轴突可以抑制L2/3中锥体神经元的输出活动。前期研究表明，L1中稀疏的抑制性神经元主要是调节信息输入，影响锥体神经元顶端树突并且能够自上而下调节信息输入的抑制性神经元主要有4种，分别是冠层细胞、血管活性肠肽细胞、神经源性神经营养因子细胞和α7细胞。
进一步利用膜片钳技术显示
利用膜片钳技术研究L1中神经元的沟通方式发现L1中的神经元之间主要是通过直接突触和间隙连接两种方式进行交流，大多数突触连接同时由γ-氨基丁酸A受体和γ-氨基丁酸B受体介导，少数由单一γ-氨基丁酸受体介导。除了皮层的输入外，来自于丘脑高阶核团的投射也可以输入到L1，研究人员发现，丘脑腹侧核主要投射至L1a，丘脑背内侧核主要投射至L1b，两种传入神经均密集分布于边缘前皮质L1区，目前仍不清楚这些连接对mPFC的作用。来自丘脑的投射与L1中的兴奋性和抑制性神经元均形成了突触连接，常常与意识、记忆和注意力有关。
全麻药
1.2 mPFC中第Ⅱ/Ⅲ层
第Ⅱ/Ⅲ层距离软脑膜200~350 μm。第Ⅱ层（L2）称为外部颗粒层，主要由小锥体神经元和数量众多的星形胶质细胞构成。其中的锥体神经元通过复杂的兴奋性连接，处理传入信息，并将处理过的信息传递到L5/6层中的锥体神经元。第Ⅲ层（L3）称为外部锥体细胞层，分布着中小型的锥体神经元，位于L3深层的锥体神经元体积通常大于位于L3更浅层的锥体神经元。
L3是主要的皮质输出层，主要功能是输出和接受其他皮质区域的锥体神经元的输入，且其树突的大小显著影响了神经感受野的范围。L2和L3中的锥体神经元轴突局部投射到同一皮质区域内的其他神经元及其他的皮质区域，从而介导了皮质内通信。L2/3中的锥体神经元可以将处理后的信息输入到L5/6，在L5中不仅可以诱发兴奋性突触后电位，还能诱发抑制性突触后电位，正是由于L2/3的这些特征，L2/3被认为是接受输入，调节输出信号的主要靶标和信息发生重复传导的位置。
1.3 mPFC第Ⅳ/Ⅴ层
第Ⅳ/Ⅴ层距离软脑膜350~550 μm。第Ⅵ层（L4）称为内部颗粒层，绝大多数细胞为不同类型的星形胶质细胞和锥体神经元，是丘脑输入的主要皮质层，丘脑皮质神经元的输入主要由L4中的锥体神经元接受，但是L4的主要输入皮层是低阶皮层，而且很少接收皮质区域的输入。由于L4可以大量投射到L2/3，同时，也可以投射到L5a/b，但是却很少接受兴奋性的输入，所以提出猜想L4中的神经元可能处于局部兴奋网络的上游位置。
第Ⅴ层（L5）称为内部锥体细胞层，可以分为L5a和L5b两层，是主要的皮质输出层，分布着大型的锥体神经元，通常比L3的锥体神经元更大，L5中的锥体神经元是皮质的主要输出通路，投射到其他皮质区域和皮质下结构。
L5中锥体神经元根据内在放电特性差异分为两类：一类是具有固定爆发性电位，接受去极化电流后可以爆发动作电位，多为锥体束神经元；另一类是具有规则电位发放尖峰，爆发单个动作电位，多为端脑内神经元。
如前所述，L5中的锥体神经元除了可以接受L2/3的输入，直接参与了丘脑皮质和皮质皮质微环路的组成之外，还具备决定皮质下区域输出的功能，构成了mPFC到皮质下区域的主要皮质输出层，输出结构包括层内/中线丘脑核、杏仁核、基底神经节、脑干核和脊髓，推测其在感觉和运动过程中发挥了作用。
Bharioke等的研究发现，全麻药可以引起L5中的锥体神经元出现一致性的钙活动变化，且该同步性钙活动的出现与消失和意识的消失与恢复保持一致，而且在全身麻醉期间，L5中锥体神经元的顶端树突簇与其胞体之间的活动显示出较低的同步性，但L5锥体神经元的基底树突与其胞体间的活动显示了较高的同步性。
另有研究表明，全麻药可通过抑制皮质L5中的锥体神经元的顶端树突，使清醒状态下皮质各层之间、树突与树突之间以及树突和细胞体之间的耦联解开，从而抑制皮质整体反馈信息的输送，降低皮质反馈信息传递的效率。因而，全身麻醉药致意识消失的作用机制之一是使新皮质锥体神经元内顶端树突功能发生改变，干扰皮质中锥体神经元顶端树突传递信号，影响树突电活动和树突的整合，所以全麻药能够抑制皮质自上而下的信号。
1.4 mPFC第Ⅵ层
第Ⅵ层（Layer Ⅵ，L6）中神经元形态多种多样，因此称为多形态层，距离软脑膜650~850 μm，与形成皮层深层边界的白质相混合，分布着少量的大型锥体神经元，小纺锤形锥体神经元和多形态神经元。L6中的锥体神经元也可以接受L2/3信息输入，其顶端树突也参与了L1的组成。L6的主要作用是将信息输出到丘脑，建立了皮质和丘脑之间精确而复杂的双向环路。比较清醒、睡眠和麻醉过程中的皮质神经元，发现在异氟烷和丙泊酚麻醉过程中，只有深皮质层神经元的爆发性抑制增加。
意识不仅依赖于皮质-丘脑和皮质-皮质之间的活动，也依赖于深层神经元及时向浅层神经元提供前馈信息，不管是在麻醉状态还是自然睡眠状态下，深层神经元和丘脑神经元对意识的变化更为敏感。Redinbaugh等研究发现异氟烷和丙泊酚诱导的全身麻醉减少了皮质深层区域的激活，也降低了同时投射到皮质深浅层的丘脑中央外侧核（central lateral thalamic，CL）的活动，减少了皮质层内部和皮质皮质之间的α和γ频率交流，然后用γ频率刺激CL，重新激活了CL-深皮质层通路，使猕猴从麻醉状态转变为清醒状态，提高了意识水平，说明两种麻醉药共同作用于CL-深皮质环，这可能是麻醉药物的共同靶点，特别是作用于γ-氨基丁酸A受体的药物。
2. 结语与展望
mPFC作为信息处理的高级枢纽，是全麻药作用的关键部位，目前，外周信息处理的一种路径为外周信息输入到丘脑，丘脑再传递到皮质层L4，在L4进行预处理后，L4中的锥体神经元再输送到L2/3，信息在L2/3中经过进一步处理后，输送到L5，再往下进一步输出到皮质下区域）。类似通路的形成可能正是信息感知，意识形成的关键，而全麻药在这一通路的哪些靶点发挥作用，进而阻断信息的传递或整合正是麻醉机制研究所需要探讨的内容。
mPFC中各层结构中，各类神经元形成的自上而下和自下而上的特异性投射通路都参与到了全麻药的作用机制当中，比较在睡眠和麻醉状态下大脑的改变，在睡眠中，大脑各区域的变化（例如信息整合减少）是均匀分布的，而在麻醉过程中，则以PFC的变化最为突出，这说明麻醉致意识消失的原因之一是PFC与其他大脑区域之间功能连接逐渐减少并出现脱节现象，绘制并探索这些神经回路有助于理解全麻药的作用机制。
尽管关于mPFC的神经回路研究取得了一定的进展，但是仍有以下几个重要问题没有得到解答：（1）位于mPFC的不同类型神经元在全麻过程中的作用有何不同？（2）mPFC投出和投入通路在全麻过程中的作用机制；（3）mPFC介导全身麻醉诱导和苏醒的神经机制是否不同。这些问题的解答，有助于精确调控麻醉过程，监控患者围手术期的
在未来发展历程中，基于先进的研究技术，理解神经环路及神经网络在全身麻醉致意识消失中发挥的作用是研制理想全麻药的必经之路。相信对于mPFC皮质层结构的深入理解以及不同皮质分层结构功能的详细解析将有助于揭示全麻药的作用机制，也有利于揭示意识形成的神经生物学基础。相信对于mPFC皮质层结构的深入理解以及不同皮质分层结构功能的详细解析将有助于揭示全麻药的作用机制，也有利于揭示意识形成的神经生物学基础。
来源：李佳,余守洋,罗天元,等.内侧前额叶皮质各层结构在全身麻醉作用机制中的研究进展[J].中国比较医学杂志,2024,34(10):111-117.
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