作者：徐志燕，陈伟元，梅州市人民医院；姚伟锋，中山大学附属第三医院手术麻醉中心

人口老龄化是全球正面临的一大难题，根据我国第七次人口普查显示全国≥ 60 岁的约有18.7%。老年人的健康问题逐渐引起人们的重视。衰弱和认知障碍是老年人常见的健康问题。衰弱是一种临床综合征，其特征是由各种因素引起与年龄相关的储备和功能下降，与跌倒、认知障碍、残疾和死亡等不良结局相关。

围术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorder，PND）指围术期出现注意力、记忆力、思维、逻辑、精神活动或睡眠等功能障碍，通常发生在70岁以上的老年手术患者中，发生率约为25% ~ 40%。衰弱可能是认知障碍的高危因素之一。

据报道，中国的老年人衰弱和衰弱前期的发病率分别是9.9% 和33.9%。相比于非衰弱老年人，衰弱老年人的认知能力普遍较低，衰弱或衰弱前期合并认知功能障碍的老年人的患病率为5.1%。国外相关研究显示，合并认知障碍的衰弱患者发生不良事件的风险更高。同时，认知障碍也会影响衰弱的发生发展。二者互为因果，相互影响，一方疾病进展可导致另一方疾病加重。

右美托咪定（dexmedetomidine， DEX）是一种兴奋α2肾腺素受体的药物。该药具有镇静、催眠、辅助镇痛及抗交感等功效，对全身麻醉有安全及有效的辅助作用，可降低镇静、镇痛及吸入性麻醉药物的剂量。在临床应用中，右美托咪定通过减少应激反应、炎症因子的分泌和释放，以及手术过程中其他麻醉药物的使用而显示出脑保护作用。本文通过查阅大量相关文献，对衰弱与认知障碍的相关性以及右美托咪定在改善衰弱老年神经认知中的研究进展予以综述，以期为在临床上合理、高效的应用提供参考。

1.　围术期神经认知障碍的定义及诊断

围术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders， PND）分为术前诊断的神经认知障碍、急性术后谵妄、神经认知恢复延迟和术后认知能力下降。既往大量研究主要针对麻醉或手术引起的术后阶段的神经认知障碍。即“延迟神经认知恢复”和“术后神经认知障碍”。根据最新指南建议使用《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）上的相关诊断标准来定义术后认知紊乱。

DSM-5强调，需要个人、信息提供者或临床医生的客观证据来满足NCD的诊断。应用Z分数判断是否发生NCD，NCD 的客观标准是轻度NCD 比正常组下降1 ~ 2个标准差，重度NCD下降> 2个标准差。

2.　衰弱与神经认知障碍的关系

衰弱（frailty）是一种临床综合征，表现为老年人生理储备功能减弱、多系统失调，从而增加机体对应激的易感性以及对保持内环境稳定的能力下降。老年痴呆症的发生风险随着身体衰弱而增加，且认知能力下降和认知障碍人群中衰弱的发生率增加，这表明认知障碍和衰弱相互作用。研究指出，衰弱老年人的认知损害患病率更高。意大利一项有关179例患者衰弱与神经认知的研究发现MMSE评分与5 m步态速度测试之间存在强而显著的相关性（r：0.877； P < 0.001）。证实了神经认知障碍与糖尿病衰弱的显著相关性。

一项观察性研究比较了不同衰弱程度老年人中认知损害的发病率，结果显示，衰弱老年人的认知损害发病率是正常老年人的2.7倍，而衰弱前期约为1.4 倍。这表明认知损害的发生随着衰弱程度的增加而升高。此外，认知功能下降增加衰弱的风险。ALI 等人的研究结果显示，与正常老年人相比，MMSE < 21分的老年人，衰弱的患病风险显著增加。因此，衰弱与认知受损是一种互相影响的恶性循环，两者中的一种改变，就能让另一种进步愈演愈烈。上述临床研究证实，衰弱与认知损害之间存在相互作用，衰弱显著增加了老年人患认知损害的风险，同时认知损害也加快了老年人衰弱的进展，两者可能享有共同的发病机制。

3.　衰弱与神经认知障碍的共同发病机制

衰弱与神经认知障碍的发生机制尚未完全清楚。目前认为衰弱与神经认知障碍共同的发病机制主要包括慢性炎症、氧化应激、营养不良、线粒体功能障碍、血管因素及遗传因素等。

3.1　炎症反应在衰弱与认知损害中的作用　

慢性炎症反应被普遍认为是衰弱与认知损害的关键发病机制。众多研究显示，衰弱与多种炎症因子水平的上调有着一定联系，炎性标志物水平可以预测老年衰弱的发生。炎性反应标志物例如白细胞介素-6 （IL-6）、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-1β（IL-1β）的升高在衰弱、认知损害的老年人中都很常见。脑部氧化损伤引起炎性反应因子升高，而炎性反应因子可使淀粉样蛋白前体多肽增多，穿过血脑屏障，从而加速AD的进展。

3.2　肌少症在衰弱与认知损害中的作用　

研究表明肌少症与认知障碍程度密切相关，随着肌少症的进展，认知障碍程度可能会加重，认知障碍患者的肌肉力量和握力降低。黄等人通过抽样法对504 名老年人的调查发现，肌少症与认知功能障碍有关，可以作为认知功能障碍的独立预测因子。肌少症可能通过多种机制影响认知，比如炎症反应、氧化应激、神经内分泌改变等，这些因素既影响肌肉功能也会对大脑认知功能产生不利影响。

在老年人的认知能力和肌肉完整性的保持中，中枢神经系统中起着至关重要的作用，中枢神经系统调节肌肉的营养供应。通过对血管的调控等机制，确保肌肉获得足够的氧气和营养物质，以支持肌肉的正常代谢和生长。同时认知能力下降会导致进行性运动功能障碍和渐进性的运动机能失调。肌少症促进了认知能力下降的进展，从而可导致认知功能下降和痴呆。因此肌少症与认知障碍形成互为因果的恶性循环。

3.3　氧化应激在衰弱与认知损害中的作用　

氧化应激促进细胞衰老的主要原因之一，老年人的一些日常生活行为方式如：久坐、低体力活动、精神压力过大、代谢缓慢以及高脂饮食等会导致自由基的间接增多，加之老年人机体的抗氧化酶系统功能减退和可能存在营养吸收不良等问题，一些具有抗氧化作用的营养素摄入不足或吸收不好进一步削弱了抗氧化能力，使氧化应激和细胞抗氧化失衡，导致氧化损伤。

研究发现，肉碱的减少会导致线粒体中长链脂肪酸（LCFAs）的可用性减少和能量不足，特别是在如骨骼肌和脑这类最需要能量的组织中更为明显。肉碱穿梭蛋白的遗传缺陷会导致脂肪酸β-氧化受损，进而引起电子传递链（electron transport chain， ETC）的阻塞，增加了游离ROS的产生。

衰弱患者血清中肉碱浓度较低，在衰弱患者中肉碱水平降低造成的类似的结果提示氧化应激促进衰弱的发生发展。在慢性精神分裂症患者认知功能障碍的研究中，精神分裂症患者机体的氧化与抗氧化系统失衡。这可能是因为血浆同型半胱氨酸导致血管内皮细胞内ROS含量增加，从而引起内皮细胞内的氧化应激损伤，进而导致脑血流的灌注不足而诱发认知功能的障碍。同时，抗氧化作用减弱的患者中，认知功能障碍的发生伴随着多巴胺神经元的减少。

4.　右美托咪定改善衰弱老年神经认知障碍的机制

目前，神经认知障碍的发病机制并不完全清除，主要涉及炎症反应、氧化应激和突触以及血脑屏障的改变等方面，涉及神经、免疫及内分泌等多个系统。DEX的认知功能保护作用与以下机制有关。

4.1　抑制炎症反应　

炎症是手术创伤后不可避免的反应，可引发衰弱和认知功能障碍。右美托咪定已被证明可以减少手术或脓毒症期间的血浆炎症指标。HMGB 1是一种重要的促炎因子，与脓毒症患者的死亡率相关。既往研究表明右美托咪定通过激活PI3K/Akt信号通路减少LPS诱导的巨噬细胞HMGB1 分泌。NF-kB 是炎症和免疫应答的重要调节剂。右美托咪定预处理可通过上调miRNA-129抑制海马中的TLR4/NF-kB通路来改善老年小鼠中LPS 诱导的PND。

脂多糖（LPS）是一种TLR4配体，可激活小胶质细胞产生促炎细胞因子，从而诱导认知障碍。右美托咪定还以α2 肾上腺素能受体依赖方式降低炎症介质，如L1β，LTB4↓，LAB4等，从而改善POCD。

4.2　抑制神经元凋亡　

海马神经元的凋亡有助于PND。Dex对海马神经元具有保护作用，可降低大鼠海马体内IL-1β、TNF-α、核因子κB（NF-κB）、B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（B-cell lymphoma-2 related X protein， Bax）和caspase-3的表达水平，这些均有助于抑制海马炎症和神经元凋亡，从而保护术后认知功能障碍。右美托咪定可通过PI3K/AKT通路保护海马神经元免受丙泊酚和异氟烷引起的细胞凋亡。

研究表明Dex的脑保护作用与JAK2/STAT3 通路的激活有关，Dex 治疗脑出血大鼠能够改善其神经功能及血肿周围脑组织病理改变、抑制血肿周围脑组织的炎症反应及细胞凋亡。淀粉样蛋白β42（Ab）蛋白的聚合增加细胞内钙浓度，诱导细胞凋亡和神经毒性，并通过微管相关蛋白Tau（Tau）磷酸化介导神经元细胞死亡。右美托咪定用于老年大鼠体外循环期间，可影响脑脊液、海马和前额皮质中Ab 和p-Tau 蛋白的表达，从而保护神经功能。Dex还通过诱导A1星形胶质细胞向A2星形胶质细胞极化，激活BDNF/TrkB/CREB 通路，促进海马神经发生，随后减轻HIBD新生儿的神经元损伤和认知障碍。

4.3　保护血脑屏障　

血脑屏障（BBB）是血浆和神经元之间的保护性屏障，可被手术创伤诱导的全身炎症损伤。这种损伤与认知功能障碍有关。主要易化剂超家族含结构域蛋白2（Mfsd2a）由周细胞调节以促进BBB完整性。Mfsd2a缺陷小鼠表现出神经异常，右美托咪定通过增加Mfsd2a表达来稳定BBB完整性从而降低手术创伤后认知功能障碍的发生率。

5.　总结与展望

老年人的衰弱与神经认知下降不仅会使其在应激状态下的脆弱性增加，还与老年人发生失能、功能下降、住院和死亡的风险增加，这可能会造成老人需要更长时间的照料，医疗成本也会提高。因此期望通过早期的干预，减缓衰弱的发生和预防认知损害的发生，让老年人群达到“健康老龄化”。

作为常用的镇静药物，Dex在围术期的应用效果较好。Dex改善围术期衰弱老年神经认知障碍的潜在机制可能涉及多种应激信号转导途径和抑制炎症反应。然而，在当前文献中，认知功能主要在术后第1、3和7天进行评估，只有少数研究评估了长期预后。需要更多的研究，包括长期随访和完善的认知及衰弱评估，以证实或反驳右美托咪定在衰弱老年神经认知障碍中的长期改善作用（> 1周），为Dex在临床实践中的应用提供参考。

来源：徐志燕,陈伟元,姚伟锋.右美托咪定改善衰弱老年围术期神经认知障碍的机制及研究进展[J].实用医学杂志,2024,40(17):2503-2507.

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