作者：杨学军，清华大学附属北京清华长庚医院神经外科

恶性胶质瘤诊治近20 年取得进步和突破，但仍面临诸多困难和挑战。从全球情况看，我国脑肿瘤年新发病例占全球1/4 以上，年病死率占全球1/5 以上，疾病负担位居全球首位。对于恶性胶质瘤的诊治，追溯历程，可让我们坚守初心，从宏观视角去理解胶质瘤诊治原则的逻辑；盘点现状，可让我们在践行规范的同时，勇于创新。在系统医学时代，我们更应思考，如何利用系统生物学、计算生物学、大数据分析以及人工智能等技术，整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学、影像学和临床数据，全面揭示恶性胶质瘤发生、发展和治疗机制。

1. 传统治疗手段的历史沿革

恶性胶质瘤手术治疗可追溯至19 世纪末，但由于神经外科发展的阶段局限和肿瘤恶性本质，术后病死率、致残率高，疗效极差，致使治疗虚无和悲观论调持续几十年。随着外科技术和手术安全性进步，胶质瘤手术切除的价值逐渐得到肯定。但脑胶质瘤呈弥漫浸润性生长，单凭医生肉眼识别和经验判断，切除“度”把握困难。纵观脑胶质瘤手术相关技术发展，也正是围绕着如何帮助医生落实“最大限度安全切除”的手术原则。

①手术规划与术中引导：成像技术和影像融合技术发展，能够把脑结构影像、代谢影像、血管影像、功能影像等多信息融合，并以虚拟现实或增强现实方式可视化呈现。3D解剖结构全息图像叠加于头部，使颅脑结构在术中真实体位和即时入路可视化呈现。多模态影像导航、术中MR成像、术中B超等技术已成熟应用。

②脑功能评估与保护：术前任务态与静息态脑功能分析、导航引导的经颅磁刺激，无液氦脑磁图等均有助于术前脑功能定位与分析；术中唤醒、皮质及皮质下直接电刺激和术中电生理监测技术仍是脑功能定位金标准。

③残余肿瘤识别与术中快速诊断：术中残余肿瘤主要关注的是手术切缘仍残存的相对密集的肿瘤浸润细胞，以期指导定向扩大切除。传统识别方法为多点取材行术中快速病理与以5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）为代表的术中荧光技术。实时在体的细胞级手持显微镜、拉曼光谱显微镜、光学相关断层扫描技术等正在从研发走向应用。

术中肿瘤采样与快速分子病理诊断相结合也是趋势，如术中快速PCR、术中快速质谱。结合深度神经网络和受激拉曼组织学的Deepglioma 系统，实现对成人型弥漫性胶质瘤的快速分子诊断，包括异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变，染色体1p19q 共缺失，α地中海贫血/智力低下综合征X 连锁基因（alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）突变等，准确率平均达93.2%，有望为术中精准治疗提供诊断依据。

④手术附加治疗：术中给药，包括术腔放置卡莫司汀缓释膜片、注射溶瘤病毒等；能量外科既是恶性胶质瘤的独立治疗技术，也可强化手术切除效果，如聚焦超声、激光消融；5-ALA既是光敏剂又是声敏剂，术中通过光动力或声动力治疗可扩大对残余肿瘤的杀灭。

⑤切除程度判定：手术切除的量化，很长时间是按切除率估计。神经肿瘤反应评估（response assessment in neurooncology，RANO）标准已从传统切除百分比转向基于残留肿瘤体积的评估方法，强调术后残留肿瘤体积在预测患者预后的重要性。

20 世纪50 年代放射治疗、20 世纪70 年代~90年代化学治疗相继被引入恶性脑肿瘤的治疗，并使病人获益，形成恶性胶质瘤以手术为主、放化疗为辅的综合治疗策略。在放疗方面，针对恶性胶质瘤的不同适应证，探索全脑放疗、分割外照射、立体定向放疗、近距离放疗等，力图在提高放疗生物学效应的同时减少脑组织的放疗损伤。目前国内各大医学中心，适形调强分割外照射成为初治恶性胶质瘤的标准放疗方式。

恶性胶质瘤的术中放疗（intra-operative radiation therapy，IORT）仍在临床研究与探索。一项国际多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验正在德国波恩大学、美国巴罗神经学研究所、北京天坛医院等神经外科中心进行，预计入组314 例胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）病人，单次接受20~40GyIORT，研究结果值得期待。

除光子治疗，质子和重离子射线治疗也在探索。利用质子和重离子穿过物质形成Bragg 峰的物理特性和重离子优越的放射生物学特性，可将高剂量区调整嵌合在肿瘤上，同时尽量避开周围正常脑组织。系统评价表明：碳离子或质子放疗可改善高级别胶质瘤患者的生存预后；当然，严谨的结论还需要从随机对照临床试验获得。

硼中子俘获治疗也已开启恶性胶质瘤的临床治疗研究。在恶性胶质瘤的细胞毒药物治疗中，以前主要应用亚硝脲类药物（CCNU、BCNU、ACNU）、表鬼臼毒素类（VP16、VM26）、铂类药物（顺铂、卡铂）、天然植物化合物榄香烯等。联合用药方案包括CCNU+VM26、苯卡巴肼+CCNU+ 长春新碱（PCV 方案）等。这些细胞毒药物作为恶性胶质瘤的二线治疗或挽救治疗药物，仍在使用。

替莫唑胺因其穿透血脑屏障较好、可口服、毒性较低、特异性较强、可与放疗协同等优势，已成为恶性胶质瘤治疗的关键药物。2005 年术后替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺序贯化疗成为初治GBM 的标准治疗方案，又称Stupp 方案。

2023 年在此方案基础上，肿瘤电场治疗作为优选，推荐在初治GBM辅助治疗期间附加使用。

2. 新型治疗，机遇与困难并存

21 世纪初十年，脑肿瘤手术质量提高，Stupp 方案推广，多学科团队和整合诊疗方式的倡导，GBM疗效获得进步。1990 年代至2010 年代，分子生物学及生物技术快速发展，恶性胶质瘤的生物治疗已经萌发。携带自杀基因的逆转录病毒载体/前药物治疗首先在GBM开展临床研究，基于生物标记物驱动的靶向治疗开始出现。2009 年5 月5 日，美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）加速批准贝伐珠单抗作为单一药物用于既往治疗后疾病进展的GBM患者，标志着GBM靶向治疗时代来临。在新型治疗中，本文主要关注靶向治疗、嵌合抗原受体T 细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell therapy，CART）、肿瘤疫苗、溶瘤病毒。

2.1 靶向治疗

GBM靶向治疗与其他系统肿瘤相比更加困难。虽然GBM存在多种潜在靶点，但常表达不高或不稳定，且药物受血脑屏障阻碍。例如，表皮生长因子受体Ⅲ型（epidermal growth factor receptor variant Ⅲ，EGFRvⅢ）突变虽是GBM特征性靶点，但并非所有GBM肿瘤细胞都存在，EGFRvⅢ 突变在不同患者表达差异也较大，因此靶向EGFRv Ⅲ 的疗效不如预期。

GBM 中PI3K/Akt/mTOR 通路多异常激活，但针对该通路的靶向治疗存在耐药问题，且该通路激活机制非常复杂，难以通过单一靶点治疗。目前，恶性胶质瘤靶向治疗主要显效在针对驱动基因突变的治疗。尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1、PD-L1、CTLA-4 抑制剂）在其他肿瘤取得一定成功，但在GBM因免疫逃逸机制疗效不理想，改变给药方式（颅内直接或新辅助方式给药）及与其他免疫治疗联合，有望产生疗效。

2.1.1 IDH1/2 突变酶抑制剂： 2024 年8 月6 日，FDA 批准沃拉西尼布（vorasidenib）治疗术后12 岁以上、携带IDH1/2 基因突变的WHO 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。2024 年8 月31 日，沃拉西地尼在中国启动桥接试验。

2.1.2 BRAF/MEK抑制剂： 5%~15%低级别胶质瘤存在BRAFV600E 突变，包括毛细胞型星形细胞瘤、神经节胶质瘤、毛黏液样星形细胞瘤和多形性黄色瘤型星形细胞瘤。2023 年3 月FDA 批准BRAFV600E 突变的选择性抑制剂达拉非尼（dabrafenib） 联合MEK1/2 制剂曲美替尼（trametinib），用于BRAFV600E 突变的儿童低级别胶质瘤的一线治疗。司美替尼（selumetinib）作为MEK1/2 非ATP 竞争性小分子抑制剂，有前途成为替代药物。

2.1.3 神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）融合抑制剂： NTRK 基因融合存在于2%成人原发脑肿瘤、2.5%儿童低级别胶质瘤中，在儿童高级别胶质瘤则高达5.3%，且更常见于非脑干肿瘤和3 岁以下患儿。拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）先后于2018年、2019 年获得FDA 批准，用于治疗存在NTRK 基因融合且没有已知获得性耐药突变的成人和儿童实体瘤。这些患者常具有转移性病灶或手术切除可能导致严重并发症，并且没有令人满意的替代治疗或治疗后进展。

2.1.4 MET 激酶抑制剂： 伯瑞替尼（vebreltinib）是PTPRZ1-MET 融合的新型抑制剂，血脑屏障通透性好。国内已批准用于治疗经放疗和替莫唑胺治疗后复发或不可耐受、具有PTPRZ1-MET 融合基因的IDH突变型WHO 4 级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的成人GBM。

2.1.5 FGFR抑制剂： FGFR突变或融合发生在约8%胶质瘤，主要见于菊形团形成型胶质神经元肿瘤、毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤MAPK 通路变异型及少数成人GBM。成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）基因改变大多发生于FGFR1 和FGFR3，也可FGFR1/FGFR3 和TACC1/TACC3 融合。

英菲格拉替尼（infigratinib）为ATP 竞争性FGFR1-3 酪氨酸激酶抑制剂；目前开放标签、单组、多中心、Ⅱ期研究正在进行，目标患者为携带FGFR突变或融合的复发性胶质瘤。

2.1.6 靶向血小板源性生长因子受体α（platelet derived growth factor receptor α，PDGFRA）基因改变： PDGFRA p.K385L 突变可作为黏液样胶质神经元肿瘤的诊断标志物。在IDH 野生型GBM、H3K27 改变的弥漫性中线胶质瘤、H3 和IDH 野生型的儿童型弥漫性高级别胶质瘤中发现各种PDGFRA 基因改变频率明显增加。Ⅰ期临床实验使用瑞派替尼（ripretinib）对有PDGFRA 基因改变的GBM取得不错效果。

2.1.7 抗血管生成药物： 贝伐珠单抗（bevacizumab）是第一个被NCCN 指南推荐用于复发GBM 的靶向药物，可延长患者无进展生存期（progression free survival，PFS）和改善症状，但未能延长总生存期（overall survival，OS）。

瑞戈非尼（regorafenib）属多激酶抑制剂，靶点包括VEGR、PDGFR、FGFR 等基因，2020 年NCCN 指南推荐用于复发GBM挽救治疗。安罗替尼（anlotinib）和阿帕替尼（apatinib）为多靶点抗血管生成药物，回顾性临床研究提示：安罗替尼和阿帕替尼在复发胶质瘤均显示一定效果，多项前瞻性临床试验正在进行。特别要提到的是：表观遗传学靶向治疗正在为组蛋白H3 突变的儿童型弥漫性高级别胶质瘤提供新的希望。

ONC201（dordaviprone）及其衍生物ONC206 可通过选择性拮抗多巴胺D2 受体（DRD2）并激活线粒体蛋白酶ClpP，干扰肿瘤细胞代谢并逆转H3K27M突变的表观遗传后果，在H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤显示明显疗效。

对携带H3K27M改变的弥漫性中线胶质瘤，表观遗传学靶向治疗策略还包括：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA甲基化抑制剂、EZH2 抑制剂、BET结构域蛋白（bromodomain and extra-terminal domain proteins，BET）抑制剂。H3.3 G34R/V 突变为儿童弥漫性半球胶质瘤的关键突变，该突变会影响组蛋白修饰和染色质结构，因此靶向其表观遗传学调控机制也成为研究重点。

当然，单一的表观遗传学靶向药物效果常有限，也会出现耐药。不同机制的表观遗传药物组合或与传统治疗和新型治疗结合，可以优化治疗。尽管许多靶向治疗在GBM临床试验表现出一定疗效，但长期使用常出现耐药性，甚至完全失效。机制包括：肿瘤细胞通过突变或选择性丧失表达特定的靶点，会导致靶向药物失效；靶向治疗压力下，肿瘤细胞还会通过激活其他生存通路（如Ras/MAPK、JAK/STAT 等）来逃避药物作用；靶向药物可能对肿瘤细胞造成一定的损伤，但肿瘤细胞通过修复机制（如DNA修复通路）能够修复损伤并继续生长。

2.2 CART

CART 是通过基因工程改造T 细胞，使其表面表达特定的嵌合抗原受体（CAR），进而增强识别并攻击肿瘤细胞的免疫治疗方法。CAR是一种结合抗体特异性和T 细胞杀伤功能的人工受体，可帮助T 细胞识别并杀死癌细胞。恶性胶质瘤CART 主要通过以下机制实现：靶向肿瘤抗原（EGFRvⅢ、GD2、IL13Rα2、HER2、突变型H3 蛋白等），增强T 细胞耐受肿瘤微环境的能力、提高增殖和持久性等。克服免疫逃逸机制是关键问题。

研究者正在探索如何通过联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1 抗体）、细胞因子疗法等方式，增强CART 疗效。同时靶向多个靶点的CART 治疗有助于克服肿瘤抗原逃逸，增强抗肿瘤免疫反应，减轻抗原异质性带来的挑战，减少脱靶效应。CART 治疗的副作用仍需关注，如细胞因子释放综合征等严重免疫反应。

2.3 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗通过引导和增强机体免疫系统，特别是T 细胞系统，识别并攻击肿瘤细胞。肿瘤疫苗通常使用肿瘤特异性抗原作为靶点，刺激免疫系统产生对肿瘤细胞的特异性免疫反应。GBM疫苗也分为抗原特异性疫苗、树突状细胞疫苗（DC疫苗）、DNA疫苗、mRAN疫苗、肽类疫苗、溶瘤病毒疫苗。恶性胶质瘤的肿瘤疫苗大多处于临床前研究和临床试验。

目前DCVax-L 疫苗是惟一在GBMⅢ期临床试验获得成功的肿瘤疫苗。这款疫苗采用自体肿瘤裂解物负载树突状细胞。未来恶性胶质瘤疫苗研究可能集中在以下方面：

①个体化多肽疫苗：除一些常见驱动突变外，GBM异质性突出，导致肿瘤衍生的新抗原很少共享。与非选择性采用所有肿瘤裂解蛋白启动T 细胞相比，基于生物信息学预测的个体化新抗原设计在GBM显示出疗效潜力。

②优化疫苗肽设计：长肽疫苗设计可在疫苗接种部位诱导最小的T细胞隔离，减轻T细胞耗竭，并增强疫苗接种后的抗肿瘤反应。临床研究的H3K27M-vac 就是合成的长肽疫苗。与佐剂联合会诱导对有效抗原的免疫反应。

③激活CD4+ T 细胞：CD4+ T 细胞反应对新抗原诱导的抗肿瘤免疫至关重要。CD4+ T 细胞还可引发细胞毒性，以MHCⅡ依赖性方式杀死肿瘤细胞。

④联合治疗：由于IFN-γ 积累，长期使用疫苗会上调免疫检查点的基因表达，为对抗这种免疫抑制机制，免疫检查点阻断是疫苗的理想补充；多阶段联合治疗方法可能是GBM标准治疗后一种有前途的方案补充。

2.4 溶瘤病毒

经遗传工程改造，溶瘤病毒选择性感染肿瘤细胞并在其内部复制，最终导致肿瘤细胞裂解，并释放大量的肿瘤抗原，激活机体的免疫系统，诱导免疫细胞识别并攻击其他肿瘤细胞。溶瘤病毒也可通过刺激树突状细胞，提高免疫系统对肿瘤细胞的识别。一些溶瘤病毒经过基因修饰，能够同时表达抗肿瘤因子或增强肿瘤微环境的免疫反应。例如，病毒可能携带细胞因子（如白介素-2、干扰素）来进一步增强免疫反应。

目前，探索溶瘤病毒治疗GBM的可行性和效果的临床研究也较为活跃。腺病毒、单纯疱疹病毒、腺相关病毒、脊髓灰质炎病毒等不同种类的溶瘤病毒已经被用于临床试验，部分研究显示较好的疗效。随着病毒工程学和免疫学的进步，溶瘤病毒治疗在GBM中的应用前景仍然非常广阔，尤其是在联合免疫疗法方面。恶性胶质瘤的溶瘤病毒治疗需加强靶向性、增强免疫反应并克服血脑屏障的挑战。

3. 恶性胶质瘤诊治的突破有赖于研究范式的革新

GBM研究应将核心科学问题与临床需求紧密结合，充分利用系统医学、多组学技术、人工智能和跨学科合作等手段，深入解析肿瘤的复杂性和痛点问题，为GBM 患者提供更精准和高效的治疗方案。

①针对GBM异质性显著，利用机器学习和人工智能算法对多组学数据进行整合和挖掘，识别GBM关键生物标志物，模拟GBM发展和治疗响应过程，预测患者对特定疗法的响应性。

②通过整合网络建模，解析信号通路网络，识别关键信号通路和靶点，预测不同治疗方案对信号通路的干预效果。

③针对GBM具有免疫逃逸特征，通过单细胞RNA测序揭示肿瘤微环境中免疫细胞构成和相互作用，识别免疫治疗的潜在靶点，分析调节性T细胞和髓源性抑制细胞在GBM免疫逃逸的关键作用。

④药物靶点识别与药物再利用：通过计算机药物筛选和网络药理学，发现新的药物靶点。探索已批准药物在GBM治疗的再利用。

⑤预测治疗响应与患者预后，利用机器学习算法，结合临床数据和组学数据，建立治疗响应预测模型。精准预测患者对放疗、化疗、免疫治疗的响应情况。

⑥创建个体化的虚拟患者模型，模拟疾病发展和治疗效果。通过数字孪生技术优化手术方案，减少手术风险。在虚拟环境中测试药物的安全性和疗效。系统医学模式为GBM研究带来全新的视角和工具，帮助科学家和临床医生全面理解GBM分子机制，优化治疗方案，并实现精准医学目标。

来源：杨学军.恶性胶质瘤的诊治：溯历程、明当下、思未来[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(01):6-11.

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