作者：郑建秀,刘阿慧,王丽艳,金盼盼等,兰州大学第一临床医学院,兰州大学第一医院

色氨酸是人体内一种必须氨基酸,用于合成蛋白质,在许多代谢功能中起着重要的作用。色氨酸主要从食物中获取,尤其是从富含蛋白质的食物中摄取,如肉、蛋、奶等,摄入的大部分色氨酸会被小肠上皮吸收进入血液中,但仍然有一部分色氨酸可以被大肠中一系列微生物分解[1]。肠道微生物分解色氨酸主要产生色胺、吲哚、吲哚乙醇、吲哚-3-丙酸(IPA)、吲哚-3-乳酸(ILA)、吲哚-3-乙酸(IAA)、吲哚-3-醛(IAld)和吲哚丙烯酸(IA),可能以多种方式影响宿主[2]。本文从吲哚类物质的产生,在体液中的含量及当前在生殖系统方面的研究进展展开综述。

一、肠道微生物与吲哚类物质产生

早在1897年发现色氨酸可被霍乱弧菌和大肠杆菌代谢为吲哚。研究表明,多种革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌包括大肠杆菌、梭状芽孢杆菌属和拟杆菌属,利用色氨酸酶(Tna A)分解代谢色氨酸产生吲哚,可作为信号分子发挥生物学功能[2]。

参与IPA生成的肠道微生物有消化道链球菌如P.russellii、P.anaerobius、孢子梭菌如C.sporogenes、Akkermansia属和梭状芽孢杆菌(Clostridium)等[3]。微生物产生IPA的生物途径有苯乳酸脱水酶(fld ABCI)、色氨酸氨基转移酶(TAA,Ar AT,芳香族氨基酸氨基转移酶)[4-5]。同样消化链球菌属也参与生成IA[6]。研究表明几种拟杆菌属如B.eggerthii、B.thetaiotaomicron和B.fragilis,以及一些双歧杆菌属及Clostridiumbartlettii可产生IAA。脱羧酶和色氨酸酶参与IAA的生成[5]。乳酸杆菌属例如罗伊氏乳杆菌、约翰逊乳酸杆菌(L.reuterior L.johnsonii)、双歧杆菌、几种拟杆菌属以及Clostridium bartlettii可代谢色氨酸产生ILA[2]。同样乳酸杆菌属也可利用芳香族氨基酸氨基转移酶(Ar AT)分解代谢色氨酸产生IAld。乳酸杆菌利用IAld通过Toll样受体2(TLR2)、骨髓分化原发反应基因88(My D88,主要由大鼠肠道的L.johnsonii利用)、细胞毒性受体NKP46、芳基烃受体(Ah R)多种途径可诱导白介素22(IL-22)的产生[7]。正常女性阴道菌群以几种乳酸杆菌占优势,

这种优势菌群被认为可通过数量及其他机制来维持健康的阴道环境。有研究发现乳酸菌群特别是嗜酸性乳杆菌可通过IAld的Ah RIL-22-轴来提供对阴道白色念珠菌的抗性和粘膜保护,维持健康的阴道环境[8]。虽然这些微生物在体外研究证明可代谢色氨酸,但仍需要将人类肠道微生物丰度与体液中色氨酸代谢产生的吲哚类代谢物浓度相联系起来综合分析。

二、吲哚类物质在体液中的含量

宿主摄入色氨酸在肠道中经微生物脱氨产生吲哚类物质,可通过肠道吸收进入血液到达全身组织器官,形成肠道-靶器官轴,并表现出很高的个体差异。有研究检测健康成年人粪便中吲哚和IAA含量,发现其平均浓度大约为2.59mmol/g[9]和5nmol/g[10]。先前Rosas等[11]测定人体血浆中IAA、ILA、IPA的浓度分别为227ng/ml、31.5ng/ml、191.1ng/ml。同样研究测得生理条件下人体血清IPA的浓度范围为1~10μmol/L[12],而大鼠全身血中IPA的含量为5.08μmol/L[13]。有研究报道孕妇尿液中个色氨酸代谢物的含量例如IAA、吲哚-3-乙酸甲酯(MIA)、5HIAA、IPA、色胺的平均含量分别约为62μmol/L、7.7μmol/L、135.7μmol/L、0.52μmol/L、 9.26μmol/L[14]。

三、吲哚类代谢产物的生物活性及在生殖方面的研究进展

1.IAA:许多研究已经表明吲哚类代谢产物具有抗炎、抗氧化、促增殖及抗凋亡等作用[6]。IAA是一种植物生长调节剂,然而有研究证明哺乳动物中肠道微生物可代谢色氨酸产生IAA,其可经肠上皮吸收入血,并经体液循环到达相应组织器官[15]。IAA在非酒精性脂肪肝[16]、强直性脊柱炎[17]、肾脏缺血再灌注[18]、RAW264.7巨噬细胞脂多糖诱导的炎症反应[19]、牙髓干细胞抗氧化[20]等相关组织和细胞中已经发现有抗炎、抗氧化作用。同时IAA可诱导细胞凋亡抑制癌症的发展[21]。

在生殖系统中,我们先前研究发现与卵巢储备功能正常的不孕症女性相比,卵巢储备功能下降的不孕症女性卵泡液中色氨酸及其吲哚代谢产物IAA和IPA的水平明显降低[22]。有趣的是,Shi等[23]发现早期子宫内膜癌患者血清中IAA的含量升高至46μmol/L,可抑制细胞的侵袭、迁移和增殖,诱导间质-上皮转化及细胞凋亡。总之,现有关于IAA在生殖领域的研究较少,但如前所述IAA在其他系统的疾病中多发挥有益作用,未来可通过结合多组学如代谢组学、肠道微生物组学等方法,分析IAA和肠道菌群的作用关系,并进一步探讨其与生殖系统相关疾病的关联。

2.IPA:IPA被证明是一种强大的抗氧化剂,与褪黑素相比具有更强大的羟自由基清除能力,并且在清除自由基的同时不会产生后续促氧化的中间反应产物[15]。多项研究证据表明,IPA可通过肠-器官轴保护大脑、肝脏、肾脏及肌肉免受炎症和氧化应激损伤,促进神经再生和修复,具有神经保护作用[24-25]。最近研究发现,IPA可减轻大鼠卵巢、子宫、睾丸等器官中的氧化应激及炎症水平。表柔比星(EPI)是蒽环类的药物常用于治疗乳腺癌,Owumi等[26]发现IPA可减轻由EPI介导的大鼠氧化应激、脂质过氧化及炎症反应,同时可防止EPI诱导的促卵泡生成素、孕酮、雌二醇及泌乳素水平的降低,稳定下丘脑-垂体-卵巢轴、显著减轻EPI对大鼠卵巢和子宫的毒性。Owumi等[27-28]同样发现IPA以剂量依赖方式减轻氧化应激、脂质过氧化及炎症反应,增强精子功能并增加生殖激素水平,从而保护由黄曲霉毒素B1及氯吡硫磷(一种有机磷杀虫剂)诱导的大鼠睾丸、附睾及下丘脑的病理学损伤。最近Nasta等[29]研究发现IPA可诱导处于高糖环境中的大鼠卵巢颗粒细胞的类固醇生成基因的表达,并减少在此条件下颗粒细胞的凋亡从而提高大鼠颗粒细胞的存活,同时还可以增加黄体酮和雌二醇的水平、减轻炎症因子IL-1β、TNF-α的表达。

肥胖被认为是一种全身性低度慢性炎症状态,可影响生育力且容易出现母体妊娠并发症及增加后代代谢紊乱和心血管病的发生[30-31]。有研究发现,在高脂饮食的小鼠模型中,补充IPA可通过促进小鼠肠道中的簇状细胞的和白介素25(IL-25)的分泌,防止肠漏并抑制全身炎症,从而减轻高脂饮食的小鼠的体重以及改善葡萄糖和脂质代谢紊乱[32]。与此研究一致的是,Yang等[33]收集了65名多囊卵巢综合(PCOS)患者和28名年龄相匹配的女性的血液标本,与BMI<25kg/m2的PCOS患者相比,肥胖的多囊卵巢综合征(PCOS-BMI≥25kg/m2)患者血清中的IPA水平显著降低。IPA作为由肠道菌群分解色氨酸产生的代谢物,近年来在生殖方面的研究逐渐增多,肠道微生物组及其衍生的吲哚代谢产物可能是生殖系统等相关疾病预防和治疗的新前沿,深入探讨这种双向关系可以为女性生殖系统疾病的预防、早期诊断和治疗提供新的研究方向和策略。

3.硫酸吲哚(IS):膳食色氨酸代谢产物吲哚在体内形成IS,被认为与慢性肾脏病、血管损伤、细胞衰老等不良反应有关[34]。一项动物实验证明,IS水平升高且其受体芳基烃受体在脂肪组织中升高与脂肪组织对胰岛素的刺激反应性不良有关[35]。同样Opdebeeck等[36]发现,大鼠暴露于高IS水平会引起血清葡萄糖浓度显著升高且GLUT1(葡萄糖转运摄取蛋白1)的表达下降。最近一项研究表明,PCOS中IS的水平升高,且与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关,这表明IS的水平可能与PCOS的胰岛素抵抗有关,因而IS有可能具有成为预测PCOS生物标志物的潜力[33]。

4.其他吲哚类物质:研究发现,吲哚-3-乳酸(ILA)及吲哚丙烯酸(IA)可通过激活Nrf2通路,从而减轻小鼠上皮细胞氧化应激,缓解肠道炎症并改善肠道屏障功能[6,37]。此外,吲哚乙醇(IE)可激活肠道芳基烃受体,减轻肠道炎症,从而增强肠道屏障功能[38]。同样吲哚-3-醛(IAld)也可激活Ah R受体,在减轻炎症、增加肠道稳态、免疫抑制和抗肿瘤方面发挥一定作用[39-40]。此外,由婴儿双歧杆菌亚种代谢色氨酸产生的ILA与母乳相互作用,可对早产儿坏死性小肠结肠炎有益[41]。还有研究发现,先兆子痫(PE)患者母体及胎儿脐静脉血清中ILA水平升高,这可能是防止PE降低内皮单层完整性的保护机制[42]。目前这些吲哚类物质在生殖方面的研究很少,所发挥的作用及作用机理也未可知。

四、总结

越来越多的证据表明,肠道微生物群代谢色氨酸产生的吲哚类物质在维持宿主健康中发挥重要作用,这些肠道微生物衍生物在诊断和治疗疾病等方面也表现出巨大的潜力。然而,其在生殖领域的研究仍然较少,未来的研究中仍需进一步探索吲哚类物质及与其代谢相关的肠道微生物菌群在生殖领域相关疾病中的影响及机制,以期为生殖系统疾病的诊疗提供新的研究基础和方向。

参考文献略。

来源:郑建秀,刘阿慧,王丽艳,等.吲哚类物质在生殖领域的研究进展[J].生殖医学杂志,2025,34(03):416-420.