编者按
特应性皮炎现状与难题
特应性皮炎的发病与多种因素相关，环境过敏原如屋尘螨，是常见的诱发因素。同时，遗传突变（如FLG突变）和炎症细胞因子导致的皮肤表皮屏障缺陷，也是AD的显著特征。在AD患者的皮肤表面，通常会大量定植
目前，针对AD的治疗手段有限。虽然生物制剂（如靶向IL-4/IL-13的药物）和小分子抑制剂（如靶向JAK/STAT信号通路的药物）在部分患者中显示出了一定疗效，但并非所有患者都能从中获得理想的治疗效果。因此，深入探究AD的发病机制，寻找新的治疗靶点，成为了该领域的研究重点。
AhR-Ovol1-Id调控轴的发现
芳香烃受体（AhR）在皮肤免疫稳态和屏障维持中发挥着重要作用，其激动剂已被批准用于治疗银屑病，并且在AD的临床试验中也展现出了一定的潜力。然而，AhR在皮肤中的具体作用机制，尤其是其下游的抗炎途径，一直以来并不明确。
在此次研究中，研究人员发现OVOL1/Ovol1是AhR在表皮角质形成细胞中的直接转录靶点。在培养的正常人表皮角质形成细胞中，激活AhR能够上调OVOL1的表达，同时，AhR可直接结合到OVOL1的启动子区域。通过干扰RNA技术沉默AHR表达后，研究人员观察到OVOL1的mRNA表达显著下调，这一实验结果有力地证明了OVOL1是内源性AhR蛋白在人角质形成细胞中的直接转录靶点。
进一步的研究表明，OVOL1在介导AhR功能方面扮演着不可或缺的角色。激活AhR信号通路可以促进与表皮分化和脂质代谢相关基因的表达，同时抑制细胞周期相关基因的表达，而这一过程的顺利进行依赖于OVOL1的存在。在小鼠实验中，研究人员同样证实了AhR能够激活小鼠角质形成细胞中Ovol1的表达，并且AhR在促进皮肤屏障功能和抑制AD样炎症方面的作用，也依赖于Ovol1的表达。
Ovol1在AD中的关键作用及下游机制
图1 特应性皮炎皮肤炎症过程中，Ovol1调节表皮和免疫稳态的作用模式图
为了深入探究Ovol1在AD样皮肤炎症中的调节作用，研究人员构建了皮肤上皮特异性Ovol1基因敲除小鼠模型。实验结果显示，相较于正常小鼠，Ovol1基因敲除小鼠在接触屋尘螨提取物和金黄色葡萄球菌肠毒素B后，皮肤屏障功能受损更为严重，表皮增生加剧，出现了更为明显的AD样皮肤炎症症状。这表明Ovol1在维持皮肤的正常生理状态和抑制AD样炎症方面起着至关重要的作用。
通过对Ovol1下游靶点的深入研究，研究人员发现Ovol1可直接调节与细胞骨架、活性氧和细胞增殖相关的基因。其中，Id1被确定为Ovol1的一个重要下游靶点。在AD样皮肤炎症状态下，Ovol1缺失会导致Id1表达增加。而抑制Id1的表达，则能够显著改善AD样皮肤症状，减轻皮肤屏障破坏和中性粒细胞浸润。这一发现揭示了Id1在Ovol1调控的皮肤炎症过程中扮演着关键角色。
此外，研究人员还发现真皮γδT细胞和IL-1信号在Ovol1缺失导致的AD样皮肤炎症中发挥着重要作用。在Ovol1基因敲除小鼠的皮肤中，真皮γδT细胞数量显著增加。而当研究人员阻断γδT细胞或抑制IL-1信号通路时，发现能够有效减轻AD样皮肤炎症症状，降低皮肤中Th2和Th3细胞因子的表达。这表明IL-1信号在屏障功能失调后，会促进真皮γδT细胞的积累，进而加剧AD样皮肤炎症。
对人类AD皮肤的研究及临床意义
研究人员对人类AD皮肤样本进行分析时发现，OVOL1靶基因AQP3和ID1在AD患者的表皮中表达显著增加，这一结果与小鼠实验高度一致。进一步研究显示，ID1抑制剂AGX51能够抑制人皮肤外植体中中性粒细胞趋化因子的表达，减少中性粒细胞的积累，从而有效减轻皮肤炎症。这一发现提示，在人类AD皮肤中，OVOL1-ID1轴同样参与了炎症的调控过程。
值得一提的是，研究人员在对银屑病患者的皮肤样本进行分析时，也发现AhR-OVOL1-ID1轴在银屑病患者的皮肤病变中存在失调的情况。这一发现表明，该调控轴可能是AD和银屑病的共同发病机制之一，为这两种炎症性皮肤病的治疗提供了新的潜在靶点。
此次研究首次清晰地揭示了AhR-Ovol1-Id1调控轴在特应性皮炎中的重要作用。这一调控轴不仅参与了表皮的增殖、分化和代谢过程，还对皮肤的免疫反应起到了关键的调节作用，对维持皮肤的稳态意义重大。从临床应用角度来看，这一发现为特应性皮炎和银屑病等炎症性皮肤病的治疗提供了全新的潜在靶点。未来，基于这一调控轴开发的靶向治疗方法，有望在有效治疗疾病的同时，减少对免疫细胞的不良影响，为广大患者带来更好的治疗效果，显著改善他们的生活质量。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
