作者：史信康，川北医学院临床医学院；李家琪，唐涛，成都中医药大学医学与生命科学学院；周满鑫，成都医学院临床医学院；尹森林，四川大学华西医院神经外科

生长激素型垂体腺瘤(growth hormone-secreting pituitary adenoma，GHPA)是功能性垂体腺瘤的一种，约占功能性垂体腺瘤的8%~16%，是导致肢端肥大症和巨人症最主要的病理因素。由于GHPA 引起的巨人症相关流行病学数据很少，因此，本文主要介绍GHPA引起的肢端肥大症。肢端肥大症是一种罕见疾病，其特征是生长激素(growth hormone，GH)及其外周靶激素——胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth factor1，IGF-1) 分泌过多，持续高分泌的GH 和IGF-1 不仅会使患者躯体过度生长，还会导致心血管疾病、骨关节病、代谢并发症、呼吸系统疾病、某些肿瘤风险增加、垂体功能减退等多种全身并发症。

临床上，由于GH-PA 起病隐匿以及诊断的延误，绝大多数患者就诊时已出现较为严重的并发症，显著影响患者的生活质量，增加了患者的死亡风险。因此，及时有效的诊断及治疗对于控制疾病和最大限度地降低死亡率至关重要。本文就GHPA 引起的肢端肥大症的流行病学、发病机制、诊断及治疗进展作一综述，旨在为该病的诊治提供参考。

1.流行病学及发病机制

据报道，GHPA 的年发病率为0.38 例/10 万人，患病率为5.9 例/10 万人。在大多数研究中，男性和女性之间的患病率无明显差异。肢端肥大症诊断时的中位年龄为50 岁，由于起病隐匿且进展缓慢，通常在发病5~10 年后才确立诊断。有关巨人症或者年轻的肢端肥大症患者的相关流行病学数据很少，这主要归因于该疾病的罕见性，当确诊的肢端肥大症患者年龄较小时，需要考虑遗传原因。

GHPA 的发病机制目前仍不明确，可能与细胞周期和信号转导失调、IGF-1 或生长因子受体表达异常等有关。信号转导失调包括激活鸟苷酸调节蛋白基因(guanine nucleotide-binding protein，a-stimulating activity polypeptide 1，GNAS1)的体细胞突变及信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of tran-scription 3，STAT3)的过度表达等。激活GNAS1 的体细胞突变存在于高达40%的GHPA 中。该突变会抑制GTP 酶活性，导致cAMP 积累和GH 的过度合成；STAT3 与生长激素细胞过度分泌GH 有关，STAT3 在GH 分泌肿瘤中过度表达，导致GH 合成增加。

除了信号转导失调之外，分泌GH 的垂体肿瘤细胞通常还具有非整倍性、DNA 损伤和细胞周期破坏的特征。例如，垂体肿瘤转化基因1(pituitary tumor transforming gene 1，PTTG1)在GH 分泌肿瘤中过度表达会导致细胞周期破坏，其表达水平与肿瘤侵袭性相关。此外，一项针对771 个垂体腺瘤的全基因组关联研究报告了遗传易感性位点，表明散发性垂体腺瘤的形成可能与未知的遗传性遗传变异有关。

2.临床表现与合并症

额部隆起、下颌前突、手足肥大和软组织增生是肢端肥大症最常见的临床表现。由于GH 和IGF-1 受体普遍表达，激素过量产生的有害影响会在多个器官系统中显现出来，因此，通常会合并多系统、多器官的并发症。

2.1 心血管系统：据报道，有2/3 的肢端肥大症患者患有心血管疾病，最常见的心血管并发症包括心肌病、心律失常、瓣膜疾病及血管内皮功能障碍等。其中心肌病的特点是向心性双心室肥厚(主要累及左心室)，大约44%的患者会继发舒张功能障碍，病情未得到有效控制的情况下，患者会出现进行性收缩功能障碍，同时伴有心房扩张和纤维化等结构性心脏变化，最终引发心力衰竭。

2.2 骨关节系统：关节疼痛很常见，30%~70%的患者会出现关节痛，其主要来源是机械性、退行性和非炎症性病变。虽然所有关节都可能受到影响，但大关节最易受累，特别是髋部和脊柱。尽管骨密度正常，肢端肥大症患者的椎骨骨折发生率较高，易引发疼痛。

2.3 代谢并发症：GH 通过影响胰岛素分泌和作用来影响葡萄糖代谢，GH 过量会导致肝脏或外周胰岛素抵抗，从而导致高胰岛素血症；还会增加脂肪组织中炎症细胞因子Proin 的表达，进一步加剧胰岛素抵抗，从而增加糖尿病前期和糖尿病的患病率。此外，GH 会导致血清游离脂肪酸、3-羟基丁酸酯和甘油水平升高，并诱导脂质氧化，增强脂肪细胞中肾上腺素诱导的脂肪分解作用；同时，还抑制脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶活性，抵消胰岛素和糖皮质激素的作用，随后导致血脂水平升高和身体脂肪分布变化。

2.4 呼吸系统：肢端肥大症的呼吸系统并发症是由整个呼吸系统的结构和功能变化引起的，主要包括睡眠呼吸暂停和呼吸功能不全。睡眠呼吸暂停包括阻塞性睡眠呼吸暂停和中枢型睡眠呼吸暂停，表现为打鼾、夜间睡眠紊乱伴白天嗜睡，导致反复缺氧和高碳酸血症发作。有关呼吸功能不全的研究较少， 据报道有30%~80%的患者出现呼吸功能不全，呼吸功能不全的患者通常会出现亚临床低氧血症及夜间低氧血症等。

2.5 肿瘤风险增加：GH 和IGF-1 促进细胞增殖，可能导致癌变和肿瘤进展。多项研究表明，肢端肥大症与多种恶性肿瘤的风险增加有关，与普通人群相比，肢端肥大症患者癌症风险显著增加，特别是结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肾癌。

2.6 垂体激素改变及垂体功能减退：大约25%的GH-PA 同时分泌泌乳素，引起高泌乳素血症。肿瘤占位效应压迫垂体、高泌乳素血症、高GH 和IGF-1 的作用可能导致患者出现肾上腺功能不全、中枢性甲状腺功能减退及性腺功能减退，此外，手术及放射治疗可能进一步增加垂体功能减退的风险。

2.7 局部肿瘤影响：大约60%的患者会出现头痛，且与肿瘤的大小不成比例。此外，腺瘤向上生长可压迫视交叉，导致视力视野障碍。在巨大垂体腺瘤压迫的情况下，可能会出现进一步的神经系统特征，例如脑积水、单侧眼球突出和癫痫发作。

3.诊 断

3.1 生化指标：IGF-1 水平的测量是一线生化诊断方法，根据2014 年内分泌学会临床实践指南，建议对具有典型肢端肥大症临床表现的患者测量血浆IGF-1 水平。对IGF-1 水平升高或不明确的患者，推荐口服葡萄糖耐量试验(OGTT)GH 抑制谷值>1 μg/ L 用于诊断肢端肥大症。需要值得注意的是，在正常妊娠、青春期和青春期后期间及服用某些药物的情况下也会遇到高于平均水平的血清IGF-1 浓度。因此，使用准确的、根据年龄调整的参考范围对于测量结果的解读非常重要。

3.2 遗传分析：对于患有肢端肥大症(或巨人症)的年轻患者(<30 岁)，或者家族中观察到肢端肥大症或垂体腺瘤(家族性孤立性垂体腺瘤)病例，应建议对芳烃受体相互作用蛋白基因进行遗传分析。对于早在2~3 个月就表现出快速生长的儿童，应怀疑X-连锁肢端肥大性巨人症(X-LAG)，并应进行Xq26.3 染色体微重复筛查。

3.3 影像学：大部分的GHPA 在诊断时为大腺瘤，很容易通过垂体MRI 发现。使用较新的MRI 扫描技术(例如3T MRI 扫描、高分辨率T2 加权MRI 和使用钆造影剂后的动态MRI)一般不会漏诊微腺瘤。MRI 可明确腺瘤大小及其侵袭性，结合生化检验确诊肢端肥大症的诊断后，进一步检查须关注肿瘤占位的影响(例如视野和视力的变化)。

4.治 疗

GHPA 引起的肢端肥大症的主要治疗目标是GH和IGF-1 的正常化，其他治疗目标包括缩小肿瘤、缓解症状、控制并发症、降低复发率和提高生活质量。要实现这些目标，需要采用手术治疗、药物治疗和放射治疗的多模式方法。

4.1 手术治疗：由于手术可以实现快速、持续的生化缓解，同时还能实现视神经减压，因此手术切除肿瘤是大多数患者的一线治疗方法。大多数患者采用经鼻-蝶入路切除，但对于巨大的、侵袭性的鞍外肿瘤可能需要经颅入路。由经验丰富的外科医生手术时，微腺瘤的缓解率超过85%，大腺瘤的缓解率约40%~66%。如果未实现生化缓解，患者需要辅助药物治疗和(或)放射治疗。

4.2 药物治疗：对于不适合手术、拒绝手术的患者，或术前评估手术不太可能达到生化治愈的患者，药物治疗可用作主要治疗手段。有时，高危患者会在术前使用药物治疗，以期缩小肿瘤，提高全切率，降低围手术期风险。生长抑素受体配体(somatostatin receptor ligand，SRL)：常用的有第一代SRL(奥曲肽与兰瑞肽)和第二代SRL(帕瑞肽)等药物，作用于生长激素细胞上的生长抑素受体(SSTR)亚型，可以抑制生长激素分泌和生长激素细胞增殖。

第一代SRL 是大多数肢端肥大症患者的一线药物治疗，接受第一代SRL 治疗的患者的生化控制率约为55%；第一代SRL 还可用作术前治疗，目的是改善肢端肥大症合并症、改善术后并发症并缩小肿瘤体积，以改善手术结果。

第二代SRL 对更广泛的SSTR 具有亲和力，对于肢端肥大症患者，尤其是对第一代SRL 具有耐药性的患者，帕瑞肽是一种有效的新治疗选择。生长激素受体拮抗剂：主要使用的药物为培维索孟，是一种聚乙二醇化重组生长激素类似物，可竞争性阻断生长激素受体信号传导，从而减少IGF-1 的产生，临床目前应用较少。通常用于经鼻-蝶手术或放射治疗后仍无法控制的患者，如果经鼻-蝶手术不可行或不理想，有时可作为主要治疗。

多巴胺受体激动剂：常用的有溴隐亭、卡麦角林，此类药物作用于多巴胺2 受体，可以抑制GH 释放。但是在肢端肥大症的治疗中作用有限，主要作为GH轻度升高病例的辅助治疗。联合治疗：生长抑素受体配体联合卡麦角林、培维索孟，或卡麦角林联合培维索孟，可用于对单一疗法反应不佳的患者。其他：生长激素受体的反义寡核苷酸抑制剂是一种新颖且有前途的疗法，它的Ⅱ期研究表明，第14 周时IGF-1 减少了27.8%，具有良好的耐受性。

另一种新兴治疗剂是口服生物可利用的非肽SSTR2 偏向激动剂CRN00808，CRN00808 偏向于SSTR2 激活(抑制GH 分泌)而不是受体内化。Ⅰ期临床试验数据显示，每日1 次2.5 mg 剂量可降低GH 释放激素诱导的生长激素释放。

4.3 放射治疗：放射治疗借助高能光子或质子对垂体肿瘤进行照射。对于远离视交叉的较小肿瘤，可以选择放射治疗。虽然以前被认为是手术和药物治疗失败后的三线治疗选择，但近年来研究结果表明，对于部分经鼻-蝶手术后的患者可能是合适的替代二线治疗方案。放射治疗可控制肿瘤生长，降低GH 分泌。立体定向放射治疗(定向高剂量放射治疗)优于传统放射治疗。然而，放疗的潜在晚期毒性，如垂体功能减退、视力障碍、放射相关继发性颅内肿瘤和恶性肿瘤(例如脑膜瘤、神经胶质瘤或肉瘤)风险和神经认知缺陷等是其主要局限性。

5. 小 结

GHPA 引起的肢端肥大症是一种具有挑战性的内分泌神经肿瘤疾病，对临床怀疑或相关合并症的患者进行相关筛查将缩短诊断延迟。准确的诊断GHPA 引起的肢端肥大症需要基于生化、影像和病理标志物的严格评估。治疗时应考虑垂体腺瘤的大小、治疗副反应和疾病并发症，给予多学科多模式的综合治疗，包括手术、药物和放射治疗等，以实现最佳的治疗目标、减少复发并提高患者的整体生活质量。

来源：史信康，李家琪，周满鑫，等.生长激素型垂体腺瘤引起的肢端肥大症的发病机制、诊断及治疗进展[J].四川医学，2025，46(01)：94-97.DOI：10.16252/j.cnki.issn1004-0501-2025.01.019.

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