作者：李晓杰，朱思鹏，吴震，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

脑膜瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，约占所有中枢神经系统（central nervous system，CNS） 肿瘤的39.7%。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO） 2021 年的CNS 肿瘤分类标准，将脑膜瘤分为1～3 级，其中2、3 级为高级别脑膜瘤，约占20%。手术切除是脑膜瘤的首选治疗方案。

脑膜瘤多为脑外生长，但高级别脑膜瘤常侵袭性生长，增殖速度快；在颅底、窦旁等部位的脑膜瘤由于侵犯颅内主要动静脉和神经组织，造成术中全切困难，因此术后复发风险更高。放疗是控制脑膜瘤复发的辅助方法，主要包括分割光子放疗和立体定向放射外科治疗，但对高级别脑膜瘤控制不佳。因此，药物治疗是当前脑膜瘤治疗的重点方向。

化疗和靶向治疗药物在脑膜瘤中已开展广泛研究，包括替莫唑胺、羟基脲、长春新碱以及贝伐单抗、阿帕替尼、舒尼替尼、吉非替尼等多种酪氨酸激酶抑制剂。其中，细胞毒性药物因其较低的疗效和较高的不良反应，现已少有研究， 而抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor/ vascular endothelial growth factor receptor， VEGR） 和VEGR 受体（VEGR receptor，VEGFR）类靶向药物已经取得一定疗效。

由于发现孕激素受体（progesterone receptors， PR） 和生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）2 等靶点在脑膜瘤内高表达，米非司酮、奥曲肽等药物也应用于脑膜瘤治疗中，但治疗效果欠佳。随着肿瘤检测技术的不断进步，全外显子和全转录组测序全面揭示出脑膜瘤的遗传背景，发现了神经纤维瘤病2 型（neurofibromatosis type 2，NF2） 基因编码蛋白、丝氨酸/苏氨酸激酶1（serine/threonine kinase，AKT1）、肿瘤坏死因子受体相关因子7 （tumor necrosis factorreceptor-associated factor 7，TRAF7）、Krüppel样因子4 （Krüppel-like factor 4，KLF4）、磷脂酰肌醇3- 激酶CA （Phosphoinositide 3-kinasesCA，PIK3CA）、SWI/SNF 相关的基质相关肌动蛋白依赖的染色质调节因子亚家族E 成员1（SWI/SNF related matrix associated actindependent regulator of chromatin subfamily Emember 1，SMARCE1）等，部分相关的靶向药物已展开研究。

此外，近年发现高级别脑膜瘤内存在抑制性免疫的微环境，通过抑制负性免疫检查点蛋白的功能，可挽救瘤内的抗肿瘤免疫功能，实现肿瘤的免疫治疗效果，程序性死亡蛋白-1 （programmed death-1， PD-1） 等检查点抑制剂已应用于脑膜瘤的临床研究中。本文对脑膜瘤的药物治疗进展进行综述，以期为脑膜瘤患者提供新的治疗选择。

1.　细胞毒性药物

细胞毒性药物通过破坏细胞的DNA、抑制核酸及蛋白质合成、抑制细胞微管蛋白等机制发挥作用。长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、伊立替康等是经典的化疗药物，但在脑膜瘤的临床研究中未显示出疗效，且部分患者出现骨髓抑制的不良反应。替莫唑胺是一种新型的咪唑四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，与放疗联合使用时具有放射增敏作用。

一项研究评估了替莫唑胺联合放疗对比单纯放疗对复发性高级别脑膜瘤的治疗效果，未发现2 组的无进展生存（progression free survival， PFS） 期和总生存（overall survival，OS） 期有显著差别，提示替莫唑胺辅助放疗控制脑膜瘤效果不佳。羟基脲是一类核苷二磷酸还原酶抑制剂，通过阻断DNA 合成发挥杀灭肿瘤细胞的作用。一项在35 例复发性2、3 级脑膜瘤患者中应用羟基脲治疗的临床试验结果表明，6 个月的PFS 率仅为3%，中位PFS 期为2 个月（95% CI：1.6～2.4 个月），虽然耐受性良好但疗效非常有限。而术中残留的脑膜瘤患者应用羟基脲不仅未能延缓肿瘤的复发，部分患者还出现血液系统不良反应。

曲贝替定是一类四氢异喹啉生物碱， 与DNA 结合可诱发双链断裂，同时影响多种转录因子和DNA 修复机制，具有免疫调节和抗血管生成特性。既往在高级别脑膜瘤细胞的体外研究发现曲贝替定可通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡等机制抑制肿瘤。在一项纳入90例2、3 级脑膜瘤患者的Ⅱ期临床试验中，相较于标准治疗组，曲贝替定未能改善患者的PFS 及OS 期，并且有潜在的不良反应风险。传统的细胞毒性化疗药物，在缩小脑膜瘤病灶、控制高级别脑膜瘤的复发、延长患者生存期方面疗效欠缺，且存在一定的血液系统不良反应，因此基本不推荐用于高级别脑膜瘤的治疗。

2.　靶向治疗药物

靶向治疗药物通过靶向肿瘤细胞表面蛋白，特异性杀伤肿瘤细胞的同时最大程度降低对正常细胞的影响，相较于传统的细胞毒性药物，其疗效大幅增加且不良反应降低；以酪氨酸激酶抑制剂、生长抑素类似物以及针对特定基因靶点的新型靶向药为代表的药物，在脑膜瘤的治疗中有广泛的研究。

2.1　酪氨酸激酶抑制剂

肿瘤组织中的酪氨酸激酶被激活后，通过活化下游的信号转导通路，发挥促进肿瘤增殖、抑制肿瘤凋亡、促进血管生成等作用，因此酪氨酸激酶成为靶向治疗的重要内容。一项纳入232 例人源脑膜瘤样本的免疫组织化学方法染色研究提示脑膜瘤内VEGF-A 及其受体VEFGR 1-3在高级别脑膜瘤中高表达，且与不良预后相关；另一项纳入186 例人源脑膜瘤组织的免疫组织化学方法染色研究发现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）在高级别脑膜瘤中高表达，且胞外结构域的高阳性与不良预后相关。

此外，血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和PDGF 受体（PDGF receptor，PDGFR）系统也是高级别脑膜瘤中主要激活有丝分裂信号通路之一。上述酪氨酸激酶在脑膜瘤中的高表达提示针对酪氨酸激酶的靶向治疗可能有效。伊马替尼是首个用于人体的酪氨酸激酶抑制剂， 通过抑制PDGFR、干细胞因子c-Kit 和Bcr/Abl 融合基因的活性，达到阻断关键酶从而发挥抑制肿瘤生长的作用。

一项在23 例难治性脑膜瘤患者中应用伊马替尼的Ⅱ期临床试验数据显示，中位PFS 期为2 个月（0.7～34 个月），6 个月PFS 率为29.4%，其中高级别脑膜瘤的中位PFS 期为2 个月（0.7～3.7 个月），6 个月PFS率为0%，与既往单用米非司酮或羟基脲的临床试验结果相比，PFS 未见改善；虽然仅1 例患者出现4 级不良反应事件，但没有患者达到影像学缓解，这表明伊马替尼单药治疗脑膜瘤耐受性良好，但无显著治疗效果。

吉非替尼、厄洛替尼是第一代经典的抗EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂，在脑膜瘤中也有探索性应用。一项纳入25 例脑膜瘤患者（1 级脑膜瘤患者8 例、2 级脑膜瘤患者9 例、3 级脑膜瘤患者8 例）的Ⅱ期临床试验显示，口服吉非替尼或厄洛替尼治疗，1 级脑膜瘤患者的6 个月PFS 率为25%、12 个月PFS 率为13%、6 个月OS 率为63%、12 个月OS 率为50%；而2、3 级脑膜瘤患者的6 个月PFS 率为29%、12 个月PFS率为18%、6 个月OS 率为71%、12 个月OS 率为65%，然而既往单药伊马替尼的临床试验结果提示良性脑膜瘤的6 个月PFS 率能达到40%；药物不良反应方面，25 例中仅有4 例因出现3 级不良反应事件（皮疹、腹痛等）而中断治疗。以上结果表明，单用吉非替尼或厄洛替尼。虽耐受性良好，但治疗效果并不显著。

贝伐珠单抗是经典的抗VEGF 单克隆抗体，能够特异性地与VEGF 结合从而阻断肿瘤新生血管生成。LOU 等在14 例难治性脑膜瘤患者中应用贝伐珠单抗，显示6 个月PFS 率为86%。另一项研究中给15 例非典型、间变性脑膜瘤患者使用贝伐珠单抗后，患者的中位PFS 期为26 周（95% CI：10～29 周），6 个月PFS 率为43.8%（95% CI：15.7%～69.1%），有3 例出现不致命的颅内出血。

KUMTHEKAR 等的Ⅱ 期临床试验显示，使用贝伐珠单抗治疗的50 例1、2 和3 级脑膜瘤患者的6 个月PFS 率分别为87%、77%和46%，中位OS 期分别为35、41 和12 个月，部分患者出现高血压、蛋白尿、乏力等不良反应。在一项对既往接受过贝伐单抗、细胞毒性化疗药物、生长抑素类似物和酪氨酸激酶抑制剂治疗的34 例2 和3 级脑膜瘤患者的回顾性研究中发现，在药物治疗期间，肿瘤直径的生长速度平均下降51%，体积的生长速度平均下降14%；其中贝伐珠单抗组效果最明显，直径的生长速度平均下降80%，体积的生长速度平均下降59%，且只在使用贝伐珠单抗的病例中观察到肿瘤水肿体积的减小（－107%）。

舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能靶向VEGFR、PDGFR 和c-Kit 从而抑制血管生成及肿瘤细胞增殖。一项舒尼替尼的Ⅱ期临床研究纳入了36 例2 级和3 级脑膜瘤患者，研究显示中位复发次数为5 次（范围为2～10 次），6个月PFS 率可达42%，中位PFS 期为5.2 个月（95% CI：2.8～8.3 个月），中位OS 期为24.6 个月（95% CI：16.5～38.4 个月）， 其中VEGFR2阴性患者的中位PFS 期为1.4 个月，而VEGFR2阳性患者为6.4 个月（P＝0.005）。

近年来有多项使用酪氨酸激酶抑制剂治疗脑膜瘤的临床试验，整体看来，酪氨酸激酶抑制剂的药物耐受性良好，药物不良反应发生率较细胞毒性药物显著降低，但单药治疗难以取得令人满意的疗效，其中贝伐珠单抗和舒尼替尼在抑制肿瘤进展和延长PFS 期方面的效果尚可，且贝伐珠单抗可有效缓解瘤周水肿。同时，由于以上数据多来自回顾性研究和小样本量临床试验，因此结论还需要更多大样本的前瞻性研究进行验证。

2.2　生长抑素类似物

SSTR 属于膜表面G 蛋白偶联受体家族，是一种多功能的多肽激素，在多种实体瘤中高表达，是当前神经内分泌肿瘤重要的诊断和治疗靶点。SSTR 在脑膜瘤中也广泛表达，尤其是SSTR2a， 可辅助脑膜瘤的诊断、治疗和预测预后。

JOHNSON 等进行了一项采用SSTR 抑制剂奥曲肽（Octreotide） 治疗脑膜瘤的临床试验，入组了11 例难治性脑膜瘤和1 例脑膜的血管外皮细胞瘤，患者接受每天3 次目标剂量为500μg 的奥曲肽皮下注射，虽然药物耐受性良好，但12 例中有11 例发生了肿瘤进展，中位进展时间是17 周，而保持较长时间肿瘤稳定者仅2 例，PFS 期分别为30 个月和大于18 年，其中大于18年的病例为非典型脑膜瘤经历放疗后的患者，根据既往研究报道此类患者的PFS 期一般小于1年，本例患者可能是混杂因素，其肿瘤稳定不一定和奥曲肽的应用有关，因此认为难治性脑膜瘤患者皮下注射奥曲肽的治疗效果不佳。

帕瑞肽是长效的生长抑素类似物，一项针对复发性、难治性脑膜瘤的Ⅱ期临床试验结果显示，2和3 级脑膜瘤的6 个月PFS 率为17%，中位PFS期为15 周（95% CI：8～20 周），同时1 级脑膜瘤的6 个月PFS 率为50%，中位PFS 期为26 周（95% CI：12～43 周）。依据神经肿瘤反应性评估（The Response Assessment in Neuro-Oncology，RANO）工作组公布的脑膜瘤反应性评估标准： 高级别脑膜瘤的6 个月PFS 率＞30%，1 级脑膜瘤的6 个月PFS 率＞50%，本例研究中，高级别脑膜瘤未达反应性标准，1 级脑膜瘤正好达反应性的边界值，综合来看帕瑞肽对脑膜瘤的治疗价值不高。

放射性核素肽受体介导治疗（peptidereceptor radionuclide therapy， PRRT） 是一种新兴的肿瘤内放疗，利用生长抑素类似物可以和肿瘤中高表达的SSTR 特异性结合的原理，将放射性核素螯合在生长抑素类似物上，使放射性物质精准地进入肿瘤内，实现肿瘤内照射从而杀伤肿瘤细胞，现已成为神经内分泌肿瘤的重要治疗方案。

当前常用于PRRT 治疗的放射性核素包括钇-90 （yttrium-90，90Y） 和镥-177（lutetium-177，177Lu） 等，可发射具有组织杀伤作用的β 射线，同时具备射程短和安全性好的优势；常用的螯合剂为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1, 4, 7, 10- 四羧酸（1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-N, N', N, N'-tetraaceticacid，DOTA），DOTA 可稳定结合在生长抑素类似物Tyr3- 奥曲肽（Tyr3-octreotide， TOC）上。

鉴于脑膜瘤内SSTR 的高表达，MARINCEK 等使用90Y-DOTA-TOC 和177Lu-DOTA-TOC 治疗34 例术后进展性脑膜瘤患者，中位随访时间为21.8 个月（范围1.0～137.4 个月），其中23 例（65.6%）患者病情稳定，11 例（34.4%） 患者病情继续进展，更长的生存期与高肿瘤摄取相关；一共23 例患者出现血液系统不良反应，其中16 例为1 级不良反应、3 例为3级严重不良反应；1 例表现出严重的肾毒性。

另一项研究使用90Y-DOTA-TOC 治疗29 例进展性脑膜瘤患者，其中14 例为1 级脑膜瘤，15 例为2 级和3 级脑膜瘤，治疗结束3 个月后MRI 显示有19 例（66%） 患者病情稳定、10 例（34%）患者病情进展，1 级脑膜瘤患者的治疗效果优于2 级和3 级脑膜瘤患者，低级别组的中位进展时间（从进行PRRT 开始） 为61 个月，高级别组为13 个月。

鉴于SSTR 在脑膜瘤中的广泛表达，其作为诊断和治疗性靶点在脑膜瘤中有广泛的应用前景。生长抑素类似物的单药治疗研究结果显示，虽药物耐受性良好，但对肿瘤本身的治疗效果并不显著； 而基于90Y-DOTA-TOC 和177Lu-DOTA-TOC 的PRRT，对进展性脑膜瘤有一定的控制效果，且肿瘤摄取值越高，治疗效果越好，但也需要注意其血液系统的不良反应。

2.3　PR拮抗剂

采用免疫组织化学方法检测发现， 高达88% 的脑膜瘤为PR 阳性，40% 为雌激素受体（estrogen receptor，ER） 阳性，39%为雄激素受体（androgen receptor，AR） 阳性，而催乳素受体（prolactin receptor， PRLR） 表达很低。米非司酮作为PR 的竞争性拮抗剂，在脑膜瘤治疗中也进行了相关研究。虽然体外研究显示米非司酮有效，但在无法手术的脑膜瘤患者中的应用结果显示，其耐受性良好，而无影像学肿瘤减退以及症状改善和（或） 稳定的效果，因此不推荐作为脑膜瘤的治疗方法。

2.4　新型基因靶点及药物的应用

随着全基因组、全外显子和全转录组等高通量测序技术的不断进展，越来越多脑膜瘤内的新型基因靶点被报道，其中，NF2 基因突变、TRAF7 及KLF4 突变、AKT1 和（或） PIK3CA 突变、平滑受体（smoothened receptor， SMO）突变和（或）Hedgehog 通路激活、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A/B （Cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B， CDKN2A/B）缺失、端粒酶逆转录酶（telomerase reversetranscriptase， TERT） 启动子突变报道较多，相关靶向药物在脑膜瘤中也有应用。

2.4.1　NF2基因突变

NF2 基因是位于染色体22q12.2 上的抑癌基因，编码merlin 蛋白；merlin 蛋白作为膜骨架蛋白，参与调控hippo 通路、PI3K-Akt 通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 通路及受体依赖的有丝分裂信号通路。近一半的散发性脑膜瘤中存在NF2 基因突变，且NF2 突变脑膜瘤的增殖指数更高、肿瘤更大。因此针对NF2 基因突变及其下游通路的靶向药物对于脑膜瘤具有潜在的治疗价值。

依维莫司是选择性mTOR 抑制剂，发挥抑制细胞生长、增殖和血管生成的作用。SHIH 等评估依维莫司联合贝伐珠单抗在复发性脑膜瘤中的治疗效果，结果显示88%的患者达到疾病稳定， 中位疾病稳定时间是10 个月（范围为2～29 个月）。NF2 基因突变可能会导致NF2 的发生，这是一种神经系统内多发肿瘤的显性遗传综合征，最常见为双侧前庭神经鞘瘤，其次为颅内和椎管内的脑膜瘤。

SCOTT 等应用mTOR 抑制剂Vistusertib（AZD2014） 治疗NF2患者的脑膜瘤占位，纳入的18 例患者中17 例表现为脑膜瘤病灶稳定，即肿瘤进展或减少不超过20%， 中位治疗时间为12 个月（3～24 个月），此外，出现了14 例3 级不良反应事件，其中10 例为低磷血症。另一项将Vistusertib 应用于2 和3 级脑膜瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT03071874）。

既往SHAPIRO 等在具有NF2 缺失的胸膜间皮瘤中研究发现，merlin 蛋白降低后造成细胞对黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）抑制剂的敏感性升高，这可能是因为merlin 蛋白的缺乏造成细胞间黏附降低，导致细胞更加依赖细胞- 细胞外基质相互作用激活的FAK 通路， 于是BRASTIANOS 等在NF2 突变的脑膜瘤患者中使用FAK 抑制剂， 一共纳入36 例患者，其中12 例为1 级脑膜瘤，23 例为2 和3 级脑膜瘤，结果显示1 级脑膜瘤患者的6 个月PFS率为83%，2 级和3 级者为33%，24 例患者的病情稳定。

2.4.2　TRAF7及KLF4突变

TRAF7 是一种含N 端环指结构域和锌指结构域的蛋白，通过其WD40 重复序列与有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 3，MEKK3） 等多个分子相互作用， 调控核因子κB （nuclear factor κB，NF-κB）等多种信号通路，并促进抗凋亡蛋白的泛素化降解，从而诱导细胞凋亡。TRAF7 突变存在于近四分之一的脑膜瘤中，并与NF2 突变总是互斥出现。

KLF4 是一种锌指转录因子，可促进分化的体细胞重编程为多能干细胞，参与细胞增殖、分化等过程；KLF4 常见为K409Q 突变，在脑膜瘤中总是与TRAF7 突变同时发生，且不存在于NF2 突变的病例中。这2 类突变相关的药物研究较少， VONSPRECKELSEN 等发现KLF4 的K409Q 突变的肿瘤对mTOR 抑制剂西罗莫司（Temsirolimus）更敏感，为这种独特的脑膜瘤亚型开辟了新的治疗方案。

2.4.3　AKT1和（或）PIK3CA突变

AKT1 存在于染色体14q32.33 上， 编码AKT1 激酶， 通过磷酸化PI3K-AKT 和（ 或）mTOR 信号通路中的下游因子来调节细胞增殖、生长和存活。AKT1 突变可见于7%～12% 的1级脑膜瘤中，在高级别脑膜瘤中少见，同时超过一半的AKT1 突变肿瘤也存在TRAF7 突变，但无NF2、KLF4 和SMO 突变。

由于AKT1 突变绝大部分在良性脑膜瘤中，因此药物研究报道较少，有1 例应用AKT1 抑制剂AZD5363 实现了疾病稳定以及影像学上轻度反应的个案报道。目前，一项对脑膜瘤患者使用PI3K-AKT 抑制剂阿培利司联合丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂曲美替尼的Ⅰ期临床研究正在进行中（NCT03631953）。PIK3CA 位于染色体3q26.32 上，在不同报道的脑膜瘤中突变频次有差别，约为1%-7%，与NF2、AKT1 和SMO 突变不同时存在，但通常与TRAF7 突变共存。

PIK3CA 突变型脑膜瘤多为颅底的内皮型和移行型。脑膜瘤中可检测到PIK3CA 的H1047R 和E545K 突变，也是在乳腺癌和结肠癌等其他癌种的热点突变，能够组成磷酸化AKT，促进肿瘤进展。CÔMES 等通过基因工程小鼠体外研究发现，相比于激素，PIK3CA 突变在促进脑膜瘤形成中发挥更重要的作用，未来可作为重要的脑膜瘤药物靶点进一步探索。

2.4.4　SMO突变和Hedgehog通路激活

SMO 突变在约5%的非NF2 突变脑膜瘤中存在，且常发生在颅底的WHO 1 级脑膜瘤中。SMO 突变可激活下游Hedgehog 信号通路，促进肿瘤细胞的发生和发展。YOUNGBLOOD 等研究发现，在35.6% 缺乏已知驱动基因的脑膜瘤中，存在染色体2q35 和7q36.3 上各种类型的体细胞结构变异，并表现出Hedgehog 配体IHH 和SHH 的异位表达，导致Hedgehog 信号激活。目前暂未有针对SMO 突变的治疗药物，但这些机制可能为未来针对此靶点的治疗提供理论基础。

2.4.5　CDKN2A/B缺失和TERT启动子突变

CDKN2A/B 是位于染色体9p21.3 上的基因，编码p16（或p16INK4a） 和p14arf 以调控细胞周期而发挥抑癌作用。在脑膜瘤中，CDKN2A/B 缺失的比例为4.9% （95% CI： 4%～5.7%），野生型、杂合型和纯合型缺失患者的中位PFS 期分别为180.0 个月（95% CI：145.7～214.3）、26.1 个月（95% CI： 23.3～29.0） 和11.0 个月（95% CI：8.6～13.3）。

TERT 基因突变在1 级、2 级和3 级脑膜瘤中的发病率分别为4.7%、7.9% 和15.4%， 其中最常见的是TERT 启动子突变，其与脑膜瘤复发风险增加显著相关，是脑膜瘤恶性进展的标志。由于CDKN2A/B 纯合型缺失和TERT 启动子突变患者的预后极差，WHO 已于2021 年将这2个指标作为3 级脑膜瘤的独立诊断标志物。这2 个指标在脑膜瘤的诊断和预后评估上意义重大，但暂未有针对此靶点的新药研究。

3.　免疫治疗药物

免疫治疗是新兴的肿瘤治疗方法，在肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤等实体瘤的治疗方面取得了重大进展。近年来，随着脑膜瘤中免疫微环境的特征逐渐被阐明，免疫治疗也在脑膜瘤中进行了探索性应用。脑膜瘤中浸润的免疫细胞主要包括巨噬细胞、CD4＋T 淋巴细胞、CD8＋细胞毒性T 细胞、肥大细胞及少量的B 细胞。

脑膜瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM） 占全部细胞的18% 左右，浸润性TAM 中80% 以上为M2 表型，并且与肿瘤的大小和分级相关，提示靶向M2 型巨噬细胞可以挽救肿瘤的免疫功能。TURNER 等发现CD3＋和CD8＋T 淋巴细胞在高级别脑膜瘤中浸润减少，并且CD3＋和CD8＋T 细胞密度与更长的无复发生存期有关。

PROCTOR 等研究发现脑膜瘤中程序性细胞死亡配体（programmed cell death ligand，PD-L） 2 和B7-H3 检查点蛋白表达较高，在2 和3 级脑膜瘤中可见表达细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4， CTLA-4） 的CD3＋T 淋巴细胞，而PD-1 和PD-L1 表达水平均较低。HAN等报道在1、2 和3 级脑膜瘤中PD-L1 的阳性率分别为0.91%、2.63% 和8.84%， 而CD68－/PD-L1＋细胞在高级别脑膜瘤中比例更高，且与不良预后相关。

MEDICI 等使用液相色谱-质谱法对脑膜瘤中自然呈递的免疫多肽进行了研究，提出了脑膜瘤的T 细胞抗原图谱，并进行功能验证后筛选出烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶2（nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 2，NMNA2）、丝氨酸蛋白酶35 （serine protease35，PRSS35）、α1,4-半乳糖基转移酶（alpha 1,4-galactosyltransferase，A4GALT）、Wnt 家族成员5A（Wnt family member 5A，WNT5A） 等重点肿瘤呈递抗原，为免疫治疗提供了新的方向。

PD-1 抑制剂在肺癌和黑素瘤中得到广泛的应用，通过外源性抗体拮抗PD-1 与PD-L1 和PD-L2 的结合，可以挽救肿瘤微环境中T 淋巴细胞的功能。Dunn 等报道了1 例难治性脑膜瘤患者， 其肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB） 高达28 且存在错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷，在使用纳武单抗治疗后肿瘤几乎消失，证明免疫治疗在脑膜瘤中可以发挥重要作用。

一项研究为25 例术后复发的高级别脑膜瘤患者使用纳武单抗治疗，6个月PFS 率为42.4%， 中位OS 期为30.9 个月，其中有2 例高TMB 和MMR 缺陷患者轻度缓解。另一项研究中，为25 例术后复发的高级别脑膜瘤患者使用帕博利珠单抗治疗，结果显示6 个月PFS 率为48%，中位PFS 期为7.6 个月。上述2项临床试验证明PD-1 抑制剂对脑膜瘤有一定疗效，特别是在高TMB 和MMR 缺陷的患者中。更多的PD-1 抑制剂相关的临床试验还在进行中（NCT03173950、NCT04659811）。

除了通过靶向T 细胞表面的负性免疫检查点来挽救T 淋巴细胞的功能外，也可以通过特定靶点来挽救髓系细胞的功能。既往研究表明，抑制克隆刺激因子1（colony-stimulating factor 1，CSF1） 和（ 或） CSF1 受体（CSF1 receptor，CSF1R）的信号传导可以重编程巨噬细胞，从而增强抗原呈递能力和促使抗肿瘤T 细胞产生。YEUNG 等建立了免疫完好小鼠的脑膜瘤荷瘤模型，使用靶向CSF1 和CSF1R 的单克隆抗体后小鼠的脑膜瘤体积显著缩小，而这种效应可以被抗CD8 抗体减弱。肿瘤细胞表面的CD47 也可与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α （signal regulatory protein α，SIRPα） 结合，抑制巨噬细胞的功能。

LIU 等发现高级别脑膜瘤中CD47 的表达增高，伴随T 细胞数量减少和CD68巨噬细胞增加，体外使用抗CD47 抗体可以增强巨噬细胞的吞噬作用，抑制肿瘤生长。嵌合抗原受体T（chimeric antigen receptorT，CAR-T）细胞治疗是非常有潜力的免疫治疗方向，即将患者的T 细胞经过基因工程手段在体外修饰改造后，T 细胞表面携带可识别肿瘤细胞特定抗原的受体，将其回输到患者体内可靶向结合特定肿瘤并发挥杀灭肿瘤的作用，CAR-T 细胞治疗在血液系统肿瘤中已取得巨大成功。

TANG 等报道了1 例使用靶向B7-H3 的CAR-T细胞治疗复发性间变性脑膜瘤的病例，研究中使用Ommaya 装置将CAR-T 细胞以1.5×107 个细胞的最大剂量传输入瘤腔，发现靠近Ommaya装置部位的肿瘤CAR-T 细胞浸润多、生长相对稳定，而远离装置部位的肿瘤无CAR-T 细胞浸润、生长相对较快，此外该方法没有任何3 级或更高级别的毒性作用，患者耐受性良好。该研究说明靶向B7-H3 的CAR-T 细胞治疗可能可以控制脑膜瘤的生长，但也提出了CAR-T 细胞运输效率低下以及难以完全浸润到肿瘤内的问题。因此CAR-T 细胞疗法对脑膜瘤的疗效还需更多的基础及临床研究进行探索和验证。

来源：李晓杰,朱思鹏,吴震.脑膜瘤的药物治疗研究进展[J].肿瘤,2024,44(09):905-915.

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