作者：刘潇，
GTS 常伴发一种或多种共病，如
MRI 在检测
近年，GTS的神经影像学研究日益增多，但并未发现围绕MRI技术的综述。因此，本文对所选近年来GTS 的多模态MRI 研究进行梳理和剖析，旨在为GTS 及时诊断和机制探索提供支持。
1. GTS机制
GTS 的病理生理机制较为复杂，至今尚无定论。研究发现GTS 可能由环境变量和遗传因素相互作用引起，致使皮质- 纹状体- 丘脑- 皮质（cortico-striato-thalamo-cortical, CSTC）神经环路功能异常；各种神经递质，如
GABA 神经元主要分布于CSTC 环路的纹状体，Glu神经元则分布在皮质锥体束、丘脑底核及丘脑皮质等区域。GABA 和Glu 属于
DA受体分为D1 和D2 两大类：D1 类受体存在于非DA神经元，经过各种机制调动神经元的兴奋及释放；当内苍白球（globus pallidus internus, GPi）、网状黑质（substantia nigra pars reticulata, SNr）释放GABA 减少，丘脑腹外侧核团（ventrolateral thalamic nuclei,VL）分泌Glu 增多，经CSTC 直接通路传递；D2 类受体位于非DA和DA神经元，可以抑制神经元的兴奋和释放；当外苍白球GABA神经元过度兴奋，丘脑底核Glu 释放不足，导致GPi 及SNr 激活减低，从而释放GABA减少，VL 分泌Glu 增多，经CSTC 间接通路传递。
即DA代谢异常，由直接通路和间接通路最终传输到VL的GABA递质均减少，致使VL向运动皮层释放Glu 增加，引发抽动，进而造成GTS 的发病。目前，对GTS 有肯定效果的临床药物包括
2. GTS多模态MRI 研究
2.1 GTS 的VBM 探索
VBM是一项MRI 分析方法，可定量分析局部脑灰质（gray matter, GM）、白质（white matter, WM）的各体素是否存在差异，生成不同体积的体素簇对感兴趣区进行探讨，并广泛用于神经精神疾病研究。GREENE 等运用VBM方法对GTS 患儿和健康儿灰质体积（gray matter volume, GMV）、白质体积（white matter volume, WMV）的差异进行研究，GTS观察到下丘脑、后丘脑及中脑的GMV 增加，前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）、双侧眶部的WMV 减少。以上脑区结构异常，可能与GTS 的决策、学习、躯体处理等功能障碍相关。
LIU等将GTS 患儿与健康儿的脑GMV、WMV 进行比较研究，结果显示，GTS 左颞上回GMV减小，左右中央前回GMV增大，右中央前回及后回、右楔前皮层、右额叶、左颞枕梭状皮层和左舌回的WMV减低；GTS 的感觉运动皮层GMV增大和WMV减低，导致PFC、感觉运动通路和边缘结构参与的功能调节发生异常，出现抽动；右额上回WMV 降低与耶鲁综合抽动程度量表（Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS）评分呈负相关，并与抽动程度亦呈负相关。
JACKSON等应用VBM与“种子到体素”的结构协方差网络，研究右岛叶皮层在GTS 运动抽动、先兆冲动（premonitory urge, PU）中的作用。结果显示，左右前岛叶功能不对称，YGTSS 评分与右岛叶后区GMV呈负相关，PU抽动量表评分同右岛叶前背区GMV 呈正相关。由此可见，右岛叶后区GMV变化影响GTS抽动程度，右岛叶前背区是产生PU的关键部位；另外，前右岛叶在识别处理疼痛、唤醒、不适等认知方面发挥首要作用。
VBM研究证实，GTS 发病与基底节、前额叶和边缘系统的功能障碍关系密切，提示GTS 右岛叶后区与抽动程度高度关联，右岛叶前背区产生PU，前右岛叶是识别处理疼痛、唤醒、不适的认知脑区，CSTC通路结构改变是影响GTS 抽动程度的重要因素。目前VBM研究并未扩展至成年期，未来追踪探究GTS成年期GMV、WMV的变化应纳入研究计划，协助阐释体积差异可能持续至成年期，导致GTS 脑发育不完善。
2.2 GTS 的dMRI 探索
弥散MRI（diffusion MRI, dMRI）是唯一能够无创、宏观描绘全脑纤维结构连通性的成像方法，包括DTI、DSI 等。
2.2.1 GTS 的DTI 研究
DTI 能够反映脑WM微结构的改变，定量分析神经损害状况，可视化显示髓鞘发育状态及脑WM纤维束的完整程度。常见参数：分数非均质性（fractional anisotropy, FA）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）；FA 是轴突经线、数量及WM髓鞘形成的间接指数，RD的增加表述髓鞘破坏；AD减低则体现轴突紊乱、受损或丢失。
BHARTI 等使用DTI 研究GTS 患儿的脑结构变化，与对照组比较，GTS 的FA在胼胝体各部、丘脑前辐射、皮层脊髓束和下纵行束等区域增高，提示脑WM连通性增高，可能是GTS 感觉运动脑区异常活跃引起抽动的代偿性重组所致。HSU等关于“GTS多模态神经影像学表现”的DTI 探索提出，胼胝体各部、上下纵行束、下额枕束、皮层脊髓束的RD降低及FA 升高，FA 与YGTSS 评分呈负相关；GTS 丘脑、壳核、扣带皮层及胼胝体放射冠额区的AD增高，与抽动程度、疾病时间呈正相关；研究说明GTS 的CSTC环路连接显示异常。
SIGURDSSON 等应用DTI“基于白质束空间统计（Tract-Based Spatial Statistics,TBSS）和概率纤维束成像”手段，测量GTS 患儿脑WM微观结构的改变。与对照组比较，GTS 的AD广泛且显著性降低，WM连接显示改变；抽动的严重性和PU 频率，分别与初级运动皮层（primary motor cortex, M1）、尾状核之间的连通性增多关联，并与M1 和岛叶之间的信息传输增多相关。
SCHLEMM等通过DTI 的概率纤维束成像，重建GTS 患者脑结构网络，使用图论表征结构连通性和网络拓扑。与对照组相比，GTS 右半球网络的连通性明显下降；反之，患者全脑和右半球网络出现标准化全局效率的明显升高，表明区域之间的总体结构整合增多，整体效率升高与抽动程度相关。该研究反映GTS 右半球结构网络整合和分离不平衡。
DTI 研究，FA、AD及RD的改变，体现GTS 脑区之间WM 完整性及结构连通性的微观变化；运用TBSS、概率纤维束成像及图论等方法，观察到GTS脑局部结构网络的整合与分离不均衡；抽动和PU的发生，并非单一脑区结构改变造成，而是不同脑区共同作用的结果。既往DTI 研究缺乏纵向数据，无法证明GTS 试验是否为原发性病理或者适应性可塑性的结果所致；今后，开展纵向研究将促进这一问题的解决。
2.2.2 GTS 的DSI 研究
DSI 是dMRI 的弥散频谱成像，运用概率密度函数绘制体素内水分子布朗运动的空间分布完整性，在无需模型辅助下，能高效表征错综复杂的组织微结构。DSI 参数：广义分数非均质性（generalized fractional anisotropy, GFA）等，对变性的脑组织较敏感，识别多向纤维的准确度及精确度均优于传统FA。HSU等另一研究首次使用DSI 对GTS 患病儿童和健康儿童的WM微观结构变化进行观察，结果显示GTS 背外侧PFC的右额纹状体束（fronto-striatal tract, FST）、中央前回右FST 和背外侧PFC的双侧丘脑辐射GFA增加，中央前回右FST 的GFA与GTS 的YGTSS 既往最高评分呈负相关，表明患病儿童CSTC 环路内的连通性增加，考虑CSTC 环路存在功能失调。
DSI 研究提示，GTS 连接额叶皮层的多数受损神经纤维GFA增高，且CSTC 神经环路连通性增加，说明环路内存在功能失调的可能。然而，此项研究样本量有限，观测重点是CSTC 环路内的神经纤维，未能检测所有神经纤维束，随着样本量的积累，运用DSI 能更精确了解GTS 脑神经微观结构改变。
2.3 GTS 的BOLD-fMRI 探索
BOLD-fMRI 是指
2.3.1 GTS 的rs-fMRI 研究
rs-fMRI 是评估被试者不执行特定任务时脑神经元自发活动状态的方式，常用指标包括区域同质性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitudeof low frequency fluctuations, ALFF）、低频波动分数（fractional ALFF, fALFF）和功能连通性（functional connectivity, FC）等。其中ReHo 体现神经元自发活动局部脑区的时间同步性，ALFF 和fALFF 则反映自发BLOD信号的活动
LIU 等对GTS 患病儿童及健康儿童进行rs-fMRI 研究，结果表明，与对照组比较，GTS 左楔叶和左距状沟ALFF 增高，左梭状回和左小脑ALFF 明显下降，左岛叶fALFF 下降，右小脑ReHo 亦显著下降。该研究显示GTS 小脑ReHo 与抽动持续时间呈正相关，脑岛、视觉相关结构及小脑神经活动等发生改变。
LOU 等根据频率特异性，观察GTS 患病儿童和健康儿童不同频段的ReHo 变化，研究说明GTS右侧壳核ReHo 减低、左中央前回ReHo 增多，可能导致基底节GPi、SNr 的GABA 输出抑制，最终激发中央前皮层产生抽动；且右顶上回和额上回于较低频段ReHo 增加，而较高频段则正常，提示前顶网络（frontoparietal network, FPN）的较低频段存在代偿功能。
BHIKRAM 等对GTS 患者和健康人进行rs-fMRI 研究，与对照组比较，壳核同感觉运动皮层之间的FC 明显增大，患者YGTSS 评分呈正相关改变，这可能是控制机制受损的主要因素，进而形成更加严重的抽动；由此可见，感觉运动皮层和壳核是CSTC 环路的重要组成，参与构成控制机制、调节皮质功能。
TIKOO等运用多模态MRI 采集以齿状核为种子点对应全脑的FC 进行分析，结果显示，与对照组相比，GTS 右PFC、右中央前回、左中央后回、左颞下回、双侧丘脑、左小脑小叶Ⅸ及后侧高级小叶的齿状核FC（dentate nucleus FC, DNFC）减低，双侧小叶Ⅵ和右叶Ⅰ的DNFC增多；使用YGTSS计算皮尔逊相关性，发现YGTSS 评分增高与右PFC 的DNFC 呈负相关，但与左侧小叶Ⅵ的DNFC则呈正相关；说明GTS的小脑-丘脑-皮质环路显著改变，而环路功能障碍直接影响患儿抽动程度。
TIKOO 等另一项GTS 的rs-fMRI 研究则通过独立成分分析（independent component analysis, ICA）对比两组静息态网络（resting-state network, RSN）的FC，与对照组比较，GTS 的RSN 基底节、小脑核团（cerebellum nuclei,CBN）、感知运动网络与默认网络（default mode network, DMN）的FC 增高，FPN与突显网络的FC 降低。所得RSN 数据，通过一般线性模型对FC 和YGTSS 评分进行相关性分析，得出GTS 抽动程度与CBN、FPN的FC呈负相关。
LUO等采集GTS 患病儿童和健康儿童的rs-fMRI 信息，利用组ICA获取独立成分（independent component, IC），采取滑动窗口技术创建动态的FC（dynamic FC, dFC）矩阵，将dFC矩阵聚类成两种重复显示的状态，即状态1 和状态2。研究发现，状态1 的IC 之间FC 较弱，GTS 发生率较高，而状态2 的IC具有较强FC，遂GTS 发生率较低、持续时间最长；状态1 和状态2 之间变化最大的FC是在DMN 与其余网络之间，证实DMN 是在异常状态切换中占据核心地位的脑区。
OPENNEER等应用图论方法，对GTS 患病儿童、ADHD患病儿童和健康儿童的rs-fMRI 信息进行探索，结果显示：与健康组比较，GTS 的DMN 聚类系数和局部效率明显减低；与ADHD比较，GTS 的FPN聚类系数和局部效率明显减低；使用线性回归方法，分析样本图表测量与抽动程度之间的关系，观测到DMN、FPN 的局部效率及聚类系数与抽动程度之间存在负相关。rs-fMRI 显示，ReHo、ALFF、fALFF 的变化可以揭示GTS 相应异常神经活动的脑区；FC改变主要存在于CSTC 环路、小脑-丘脑-皮质环路，同时DMN、FPN、突显网络的FC与抽动程度相关；较低局部效率与较高抽动程度的正相关性，提示GTS 可能导致脑发育延迟及功能性非典型脑网络的异常。
以上rs-fMRI 的数据采集并未记录受试者抽动情况，细微的抽动可能引起脑区激活，从而掩盖GTS 真实的神经改变；因此，未来增强扫描仪对抽动的精准监测，能使结果更具科学性。
2.3.2 GTS 的ts-fMRI 研究
ts-fMRI 是被试者在执行某种任务时同步采集脑区MRI 扫描数据，以观测即时效应。RAE 等应用ts-fMRI 对GTS 患者和健康人分别执行“自主动作控制试验”的比较，被试者在接受不同指令时可以选择执行或不执行，自主动作或抑制及反应性抑制时，GTS 额下回、脑岛和基底节同时激活，而右额下回的激活更强；尾状核在自主抑制和反应性抑制时亦见激活加强；在反应性和主动性抑制时，GTS 虽无运动行为，但M1 的激活增高；结论显示，GTS 额下回的激活增强，是参与控制下游M1 过度活跃引发抽动的重要因素。
EDDY等使用ts-fMRI 通过“眼神读心测验”研究GTS 患者的社会认知，发现GTS 左眶额叶皮质（orbitofrontal cortex,OFC）、后扣带回、右杏仁核及右颞顶联合区（temporo-parietal junction, TPJ）脑激活明显增强；左OFC与愤怒、畏惧及憎恶等负面情绪的认识相关，右杏仁核与表达情绪的潜在意识管理关联；结果表明，GTS 在负面情绪处理的认知脑区表现明显激活。
ZAPPAROLI 等在GTS 患者“手指对抗任务试验”中采集ts-fMRI 数据，实施动态因果建模（dynamic causal modeling, DCM），用于研究脑区之间的有效连接性，可见自右基底节至右M1 的连通强度与YGTSS 评分为正相关；自右侧辅助运动区（supplementary motor area, SMA）至右侧M1 的连通强度与YGTSS 评分为负相关；结果证实，自前运动皮层（Premotor cortex, PMC）至M1 的有效连通强度与抽动程度呈负相关，自壳核、丘脑至M1的有效连通强度与抽动程度呈正相关，说明GTS运动网络存在紊乱的内在连通模式。
EDDY 等又一项ts-fMRI 的GTS社会认知和身体状态“心智理论”试验表明，与健康组对照相比，右TPJ脑激活同GTS回声抽动、冲动控制及PU等症状程度呈正相关，表明TPJ功能障碍形成GTS身体状态变化，即患者社会认知发生改变。ts-fMRI 证明，GTS 运动皮层、纹状体、丘脑等脑区改变与抽动发作相关，SMA、PMC 可控制下游M1 激活从而减轻抽动，在抑制抽动发生方面起到了关键作用；OFC、杏仁核的激活与GTS 负面情绪控制相关；TPJ 功能障碍致使GTS 的社会认知改变。由于儿童对特定任务的完成能力较低，致使ts-fMRI 研究较少，今后，以大龄儿童作为ts-fMRI 的研究对象，能够促进阐明认知功能改变在GTS 患儿中的影响。
2.4 GTS 的MRS 探索
MRS 是在活体内评估脑组织代谢物含量的技术。对GTS 检测的代谢指标包括GABA、Glu 及
与健康组对比，GTS初级感觉运动皮质（primary sensorimotor cortex, SM1）的GABA 含量减低，导致运动抽动；由于触觉和适应任务模式受损，出现感觉障碍；皮尔逊相关性分析显示，SM1 的GABA 含量与运动抽动程度呈负相关。HE 等运用MRS 评估GTS 患病儿童相关脑区代谢物GABA 和Glx（Gln+Glu）浓度，同PU、抽动程度之间的关系，结果表明，与对照组相比，GTS 的SMA中GABA浓度降低和PU的强度及频率相关，说明SMA中GABA浓度能调节GTS 的PU，考虑其机制是通过抑制PU 对抽动产生控制。
KANAAN 等通过MRS 探讨GTS 患者与健康人CSTC 环路的神经化学特征，结果显示GTS 纹状体Gln、Glx 的含量和Gln/Glu 比值，以及丘脑Glx 含量均显著低于对照组；运用多元回归模型并基于快速视频抽动评估量表分析，显示左侧纹状体Gln 含量与抽动程度呈明显负相关；提示纹状体神经递质兴奋性、抑制性和调节性比率的空间特异性变化，可引起GTS 相关症状。
MAHONE 等采用MRS 量化GTS患儿CSTC环路中GABA和Glu 的浓度，显示GTS 背外侧PFC、腹内侧PFC、PMC 及纹状体的Glu 浓度明显高于对照组，而PMC升高更为显著。表明GTS 中PMC 的Glu 异常增高和选择性运动抑制的改善相关；Glu 增加考虑为反应性代偿，与控制非正常神经元放电的神经心理功能代偿关联。
MRS 研究证明GTS 与CSTC 环路中GABA、Glu、Gln 等神经递质及代谢物改变息息相关，可以作为评估PU和抽动的指标；能够直观体现GTS 的神经环路变化，是探究发病机制的重要途径。以上研究纳入病例时，均包含GTS 的共病，导致GTS 与共病造成的神经递质变化难以区分；虽然使用协变量分析是解决问题的方法，但扩大样本量，对患者进行分层对比研究将更有意义。
3. 小结与展望
综上所述，MRI 多种模态方式可以直观显示GTS 脑GM及WM微观结构的改变，能够反馈脑功能异常的状态，为疾病及时诊断和机制探索提供支持，对GTS 进行早期干预，提高生存质量。
VBM发现GTS 感觉、运动、认知脑区的GMV及WMV异常，关联PU、抽动程度及认知功能；DTI 表明GTS的CSTC环路神经纤维连接异常，DTI与图论结合表述患者脑结构网络整合与分离出现不均衡；DSI提示GTS 的CSTC环路内连通性增加，考虑为功能失调所致；rs-fMRI 的ReHo、ALFF、fALFF 变化确定GTS 异常脑区，CBN、DMN、FPN等网络FC聚类系数及局部效率变化与抽动程度相关；ts-fMRI 的GTS 证实，运动网络连通性紊乱与抽动程度关联，情绪、态度、应答等脑区功能障碍与社会认知呈正相关；MRS 显示GABA、Glu及Gln代谢物异常，可以评价PU强度和抽动程度。
多模态MRI 有助于GTS 致病机制、临床诊断及病情预测的研究，但仍然面临以下问题：（1）每项研究多集中于一种或两种影像方式，缺乏利用多种影像方法对GTS 脑结构及功能变化的组合分析；（2）当前研究多数是小样本、单中心，将来应结合大数据，进行大样本、多中心研究，提升结论的可信度；（3）DA是GTS 中CSTC 环路的重要神经递质，但业内应用MRS对DA的代谢却鲜有研究；（4）GTS部分患者病程延续至成年，期间的神经影像变化可能对评估疾病转归和预后发挥关键作用，但相关的纵向研究甚少。
未来，随着人工智能医学应用的高速推进，MRI技术对GTS 生物标志物的定位将愈加精准；全球医学数据共享平台的不断完善，用于获取GTS 的MRI信息和高通量基因组学数据会更加便捷；基于神经影像、遗传因素、临床症状评分的大数据融合，能进一步揭示GTS 的潜在发病机制，推动本病深入研究，对控制GTS 的起病和进展均有重大意义。
来源：刘潇,郭祥发,李晓陵,等.抽动秽语综合征多模态
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