作者：郭弘昊，许佩佩，陈兵，南京医科大学鼓楼临床医学院血液科
多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是一种血液系统恶性肿瘤,其特征是骨髓中出现异常克隆浆细胞并可能不受控制地生长,导致破坏性骨病变、肾损伤、贫血和高钙血症。尽管近期统计显示MM患者的5年相对生存率约达59.8%(2013—2019年)[1],但MM目前仍是一种不可治愈的疾病。研究指出,MM患者骨髓中前脂肪细胞和成熟脂肪细胞增加,这些细胞可通过提供脂质及脂肪因子维持MM细胞生存并促进其侵袭性[2]。因此,脂质代谢可能与MM的病理机制密切相关。代谢组学是一种新兴的分析方法,用于研究氨基酸、葡萄糖和脂质等小分子代谢物。它不仅反映了生理状况,而且为探索疾病的发病机制、发现新的生物标志物和研究潜在的治疗靶点提供了新的策略。采用气相色谱-质谱联用技术筛选初治MM患者及健康人群的代谢产物,结果发现了17种差异性代谢物,其中包含5种脂肪酸及2种醇类,这些物质可作为区分MM患者及正常对照组的标志物[3]。过量的脂质会促进肿瘤细胞的发生、定植和转移能力。近期研究统计显示,不同类别的脂质干预对于包括肺癌、胃癌、前列腺癌等多种癌症的结局有着不同的影响[4]。本文对近年来MM与脂质代谢及其相关病理机制及治疗的研究进展进行综述,以期为MM的治疗提供线索(表1)。
1脂肪酸与MM
1.1MM细胞和微环境中脂质转运异常参与MM进展在MM细胞脂肪酸及其代谢产物转运的过程中,多种脂质代谢的相互串联可能影响了MM的进展过程(图1)。脂肪酸可通过几种蛋白质被吸收到细胞内进行脂肪酸合成,这些蛋白质包括脂肪酸转运酶CD36、FABP家族和FATP家族,它们被认为参与调节MM的增殖及凋亡进程。研究表明,MM细胞可诱导局部脂肪分解并通过稳定表达FATP1和FATP4摄取脂肪细胞分泌的游离脂肪酸以促进增殖[28]。内质网应激可激活未折叠蛋白反应清除异常折叠的蛋白,而过量的应激会诱导MM细胞凋亡。FABP在细胞膜上形成β桶结构,协助脂肪酸穿梭以影响细胞信号转导,MM细胞中高表达FABP5,应用FABP抑制剂BMS309403可能通过抑制Myc-IRE/XBP1通路,驱动下调真核翻译起始因子5B,通过抑制未折叠蛋白反应诱导MM细胞内质网应激,最终导致MM细胞死亡[5]。肿瘤微环境中免疫细胞的脂质转运异常也参与了MM的进展。体外实验中随着疾病进展,肿瘤微环境中的CD8+T细胞通过高表达FATP1及CD36过量摄取脂肪酸,导致脂质过氧化物堆积及铁死亡激活,并导致IFN-γ和TNF-α等细胞因子分泌减少,共同抑制了CD8+T细胞的抗肿瘤活性,通过运用FATP1抑制剂阻断FATP1或过继转移CD36缺失的CD8+T细胞可恢复其抗肿瘤效应[29-30]。此外,MM患者骨髓中异常堆积的骨髓脂肪细胞可能通过联系脂质代谢及其独特的免疫调节特性为MM的进展提供条件。FABP4主要存在于脂肪细胞并可被分泌至胞外,它调控脂肪酸转运并调节细胞信号转导的功能目前被认为能影响卵巢癌、乳腺癌、白血病等肥胖相关肿瘤的进展[31]。研究显示,MM患者骨髓脂肪细胞高表达FABP4,而外源性的FABP4显著增加了MM细胞摄取脂肪酸的能力,敲除脂肪细胞的FABP4降低了IL-6及RANKL等促炎因子的水平并减轻了高脂饮食小鼠的肿瘤负荷,利用FABP抑制剂BMS309403可有效减轻高脂饮食小鼠MM的侵袭性,为肥胖MM患者的治疗提供了依据[6]。由此可见,MM细胞及其微环境中脂肪及免疫细胞上脂肪酸转运相关蛋白的调节可能对肿瘤的进程造成影响,但目前MM细胞对于微环境中其他细胞脂代谢的影响尚不明确,且靶向此类蛋白可能对糖代谢、炎症反应等均造成影响,需要对其中机制进行进一步探究。
1.2多不饱和脂肪酸及其代谢产物在MM中的作用多不饱和脂肪酸包含ω-3系列及ω-6系列,此类脂肪酸及其代谢产物近年来被认为能够调控MM的增殖转移及凋亡进程。EPA和DHA属于ω-3多不饱和脂肪酸,通常经饮食摄入补充。EPA/DHA可通过抑制SREBP-1的活性,抑制其下游基因FAS的激活,减少脂肪酸合成,或通过激活PPARγ增加肝素前脂蛋白脂酶的活性,加快脂肪酸清除[7]。MM细胞可活化脂肪细胞产生瘦素,瘦素可激活MM细胞中Janus激酶介导的STAT3的活性[32]。STAT3通过上调CD36/FABP4水平诱导肿瘤细胞摄取脂质,并作为脂肪酸合成酶的直接转录因子介导脂肪酸从头合成[33]。近年来,越来越多的研究表明,DHA/EPA可通过干扰STAT3通路抑制包括MM在内多种肿瘤的增殖及转移[8,34-35]。前列腺素(prostaglandins,PGs)是由ω-6多不饱和脂肪酸花生四烯酸通过环氧合酶通路转化而成的衍生物,前列腺素的失调可能参与了骨髓瘤的发生进展。既往研究提示,激活PPARβ/δ可增强Janus激酶介导的B淋巴瘤细胞和原代CLL细胞中STAT3的磷酸化,调控其脂质代谢及细胞因子的信号传导过程[36]。近期研究指出,MM细胞刺激骨髓内皮细胞生成PGI2,PGI2可通过上调MM细胞的PPARβ/δ活性刺激细胞增殖迁移,而体外实验中运用PPARβ/δ抑制剂表现出对MM细胞增殖迁移的抑制作用[37]。因此,靶向PGI2-PPARβ/δ能否通过调控MM细胞中的脂质代谢,进一步抑制MM细胞的活性,这值得进一步研究。
1.3蛋白酶体抑制剂联用降脂药物协同杀伤MM蛋白酶体抑制剂是经典抗MM药物,通过抑制MM细胞内错误蛋白质的降解诱导MM细胞死亡,近期研究表明蛋白酶体抑制剂和降脂药物的联用存在协同杀伤MM的可能。研究指出,应用蛋白酶体抑制剂可能通过激活ATF4/SREBP通路诱导MM细胞中脂质异常堆积,增加分泌囊泡的合成,通过外排有害蛋白质并传递耐药表型,诱导MM细胞耐药[10-11]。
非诺贝特通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α)通路,提高脂蛋白脂酶的活性,加快脂肪酸清除,联合应用伊沙佐米和非诺贝特表现出对MM细胞的协同杀伤效应[11]。近期研究指出,利用EPA/DHA预处理MM细胞通过选择性上调NRF2-ATF3/4-CHAC1通路降低谷胱甘肽水平,诱导MM细胞铁死亡,并协同硼替佐米杀伤MM细胞,而运用EPA/DHA和硼替佐米同时处理MM细胞,却降低了硼替佐米的疗效,这可能是由于NRF2水平不足无法开放下游ATF3/4-CHAC1通路,而ATF4的累积引起了脂质堆积,最终诱导MM细胞耐药[9]。调脂药物与蛋白酶体抑制剂的联用展现出应用前景,DHA/EPA富含于鱼油中且效应与其比例相关,调整膳食结构可能作为未来研究方向之一。
2胆固醇与MM
我科既往研究提示,与健康对照组比较,MM患者初诊时血胆固醇水平较低,且低胆固醇血症与较差的ISS分期、较重的贫血及较高的球蛋白水平相关[38]。然而,在MM患者中较低的胆固醇水平预示着更长的生存期[38]。近期一项研究指出,白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B1(leukocyteimmunoglobulin-likereceptorsubfamilyB1,LILRB1)是MM细胞中普遍且高表达的跨膜蛋白,MM细胞中LILRB1可能通过与低密度脂蛋白受体及低密度脂蛋白受体衔接蛋白1组成复合物,促进胆固醇摄取并维持胆固醇稳态,以削弱脂质过氧化诱导的铁死亡[39]。敲除LILRB1抑制MM细胞吸收胆固醇并下调甲羟戊酸途径产生的抗氧化代谢物辅酶Q的水平,通过反馈性上调胆固醇合成途径中限速酶角鲨烯环氧化酶的活性,消耗抗铁死亡代谢物角鲨烯,最终促进MM细胞铁死亡,这提示了调控胆固醇稳态及诱导MM细胞铁死亡可能是未来新的治疗方向[39]。胆固醇可通过低密度脂蛋白胆固醇受体介导经血液摄取入细胞,或通过甲羟戊酸途径从头合成,羟甲基戊二酰辅酶A是甲羟戊酸途径的限速酶,他汀类药物为该酶的抑制剂并被认为对MM细胞产生杀伤效应。
最近的一项荟萃分析得出结论,与非使用者比较,他汀类药物使用者发生MM的风险降低了20%(n=19827646;OR=0.8;95%CI0.68~0.93)[40]。蛋白酶体抑制剂会诱导线粒体损伤引发氧化应激并导致细胞凋亡,其中硼替佐米抗性MM细胞显示出谷氨酰胺驱动的线粒体三羧酸循环和氧化磷酸化的活性增加,导致ATP生成增加以抵消硼替佐米的药效[12]。辛伐他汀对癌细胞中的胆固醇水平影响有限而仅降低辅酶Q水平,致MM细胞氧化磷酸化受损,辛伐他汀与硼替佐米的联用加强了硼替佐米对于体外及小鼠体内硼替佐米抗性细胞的杀伤效应[12]。RabGTPases是介导细胞内运输事件的香叶基香叶基化蛋白家族,甲羟戊酸途径中香叶基香叶基焦磷酸合成酶催化异戊二烯供体的合成介导蛋白质香叶基香叶基化反应,香叶基香叶基焦磷酸合成酶抑制剂破坏Rab香叶基香叶基化,通过破坏单克隆蛋白的运输诱导MM细胞死亡[13]。而他汀类药物可通过抑制甲羟戊酸途径减少异戊二烯供体的生成,VSW1198是高选择性香叶基香叶基焦磷酸抑制剂,且与洛伐他汀联用增强了小鼠体内的抗肿瘤效应,但同时也出现了肝脏损伤,随着香叶基香叶基焦磷酸抑制剂疗法的开发进入1期临床试验,需要评估联用他汀类药物对于高血脂或者正常血脂患者是否可增强其抗MM疗效[14]。t(4;14)阳性MM患者通常具有更差的预后,研究表明,t(4;14)阳性细胞高度依赖于甲羟戊酸途径合成香叶基香叶基焦磷酸,氟伐他汀优先诱导t(4;14)阳性细胞香叶基香叶基焦磷酸耗竭激活了综合应激反应,且与硼替佐米在体外实验中表现出对MM细胞的协同杀伤效应[15,41]。
p53缺失是MM的高风险因素,匹伐他汀有更长的半衰期及标准剂量下更高的血浆浓度水平,且匹伐他汀可在p53缺失的情况下,上调p53上调凋亡调控因子(p53up-regulatedmodulatorofapoptosis,PUMA)的活性,通过杂交结合前存活Bcl-2家族成员来促进BH3模拟杀伤并上调ATF4/ISR-NOXA通路,协同维奈托克抗MM[16-17]。除他汀类药物外,降胆固醇药物洛美他派也可促进MM细胞凋亡。
脂筏是位于细胞膜中富含胆固醇和鞘脂的微域,CD38是一种与脂筏相关的跨膜糖蛋白且在MM细胞上高度表达,达雷妥尤单抗已用于靶向CD38并改善MM患者的预后,体外实验中洛美他派靶向布鲁顿酪氨酸激酶调控CD38的下游信号转导,触发MM细胞中的细胞周期停滞和凋亡[18]。因此,合理使用降低胆固醇水平的药物并阻断MM细胞合成胆固醇,对于杀伤MM细胞或提升其他药物的敏感性至关重要,未来针对甲羟戊酸途径,高脂血症患者制定联合用药策略,正常血脂甚至相对较低血脂患者,在确保安全性的前提下能否加用调脂药,需要进一步的临床前及临床研究进行验证。
高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)通过将胆固醇从外周组织转运回肝脏,并介导胆固醇清除来参与胆固醇的逆向转运。韩国一项共纳入3527776例40岁及以上受试者的回顾性队列研究提示,HDL水平越低和变异性越高,MM的风险越高;MM患者的HDL水平越低,预后越差[42]。B类I型清道夫受体(scavengerreceptorclassBtypeI,SR-BI)是一种HDL胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C)受体,MM细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路激活,并通过上调SR-BI从HDL-C中吸收胆固醇酯以支持细胞增殖[19-20]。近期研究指出,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂替西罗莫司,在MM细胞系中表现出抗增殖活性,且与丝裂原细胞外激酶抑制剂曲美替尼联用有协同效应,另一种抑制剂依维莫司通过IKZF3和Blimp-1介导Bcl-2上调使MM细胞对维奈托克敏感[21-22]。载脂蛋白A1(apolipoproteinA1,ApoA1)是一组由HDL组成的载脂蛋白,一项对于2007—2016年复旦大学附属中山医院的307例MM患者的回顾性研究指出,血清脂质谱中较高的ApoA1水平与患者的总生存期及无进展生存期的时长呈正相关[43]。上述结果提示,HDL和ApoA1的低水平及HDL的高变异性可能作为骨髓瘤的危险因素,阻断MM细胞从HDL-C中吸收胆固醇酯可能延缓疾病的进展。
3磷脂、糖脂与MM
磷脂是一类含有磷酸的脂类,根据分子中的醇不同,主要分为甘油磷脂和鞘氨醇磷脂两大类,近期研究指出,磷脂代谢产物参与了骨髓瘤的发生发展过程。溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)是甘油磷脂代谢的中间产物,检验结果显示MM患者及小鼠的循环LPA水平高于健康对照组[23]。进一步研究指出,人MM细胞高表达LPAR2,高水平LPA经LPA-LPAR2轴激活其下游MEK1/2-ERK1/2信号通路,增强MM细胞线粒体氧化磷酸化产生ATP形成对蛋白酶体抑制剂的抗性,使用抗LPAR2抗体bs-10368R抑制LPA-LPAR2轴或与卡非佐米联用,可显著降低肿瘤负荷并延长小鼠生存期[23]。鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是由鞘磷脂代谢产生的生物活性脂质,其合成需要神经酰胺酶和鞘氨醇激酶,通过测定13例初诊MM患者、5例MGUS患者和16例年龄匹配的健康志愿者的血清S1P水平,结果显示MM患者和MGUS患者血清S1P浓度高于健康对照组[24]。
研究表明,MM细胞中高S1P水平以蛋白磷酸酯酶-2A(proteinphosphotase-2A,PP-2A)依赖性方式保护c-Myc蛋白的稳定性,并通过外泌体过表达Piwi相互作用RNA-004800激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制细胞凋亡[44-45]。S1P有5种高亲和力G蛋白偶联的S1P受体,包括S1PR1-5[46]。用S1PR1拮抗剂芬戈莫德和鞘氨醇激酶抑制剂ABC294640和SK1-Ⅰ处理MM细胞系,可抑制S1P诱导的丝裂原活化蛋白激酶磷酸化,并可通过下调SET/PP2AC/PARK2途径诱导MM细胞系的线粒体自噬和凋亡,并与卡非佐米存在协同效应[24-25]。然而,研究表明,S1P-S1PR2可能通过核因子κ通路介导对MM细胞迁移和侵袭的抑制作用,敲低S1PR2可以降低U266细胞中基质金属蛋白酶9的表达并促进细胞迁移和侵袭[47]。因此,LPA及S1P可能作为新的治疗靶点,鞘脂代谢对于MM的影响值得进一步研究。糖脂按其组分中的醇类不同分为甘油糖脂和鞘糖脂,神经节苷脂属于鞘糖脂之一并广泛分布于各组织细胞膜中。MM骨病是MM最常见的并发症之一,研究指出MM细胞中异常表达的神经节苷脂GM3及神经节苷脂前体LacCer和GlcCer参与自噬溶解体的生成并降解肿瘤坏死因子受体相关因子3(tumornecrosisfactorreceptorrelatedfactor3,TRAF3),通过上调NF-κB通路促进骨病相关破骨细胞的生成[26]。后续体外实验中,应用依利格鲁司特阻断神经酰胺转化为自噬相关鞘糖脂,上调TRAF3活性并抑制了破骨细胞的生成,为改善MM骨病及其他骨质流失相关疾病的预后提供了新可能[26]。
4脂滴与MM
脂滴是细胞内部中性脂肪的主要贮存场所,近年来越来越多的研究指出脂滴作为一种独特的细胞器,与肥胖、脂肪肝、心血管疾病等多种代谢疾病及癌症的进展密切相关[48]。近期研究指出,MM细胞中可能存在一种涉及溶酶体/自噬体的潜在机制,它介导脂滴自噬降解并调控脂肪酸释放为MM细胞线粒体呼吸链供能[27]。运用ULK1抑制剂MRT68921阻断CD28-Ca2+-AMPK-ULK1/HuR/ATG5介导的脂滴自噬机制显著增加了脂滴数量,抑制了MM细胞的线粒体呼吸,并增加了小鼠体内MM细胞对美法仑的敏感性[27]。然而,一项构建MM细胞及骨髓脂肪细胞共培养模型的体外实验指出,脂肪细胞中的脂滴通过隔离亲脂性的阿霉素辅助MM细胞对阿霉素耐药[49]。上述研究表明MM细胞中的脂滴稳态可能预示着更佳的生存预后,MM细胞及其微环境中脂滴的作用仍需深入探索。
5展望
近年来,越来越多的研究关注脂质代谢在人类疾病中的作用,如近期在牛羊肉及乳制品中发现的反式异油酸,可促进CD8+T细胞浸润至肿瘤区域,血液中反式异油酸水平较高的癌症患者表现出对基于T细胞免疫疗法更好的反应性[50]。在MM的试验模型中发现了异常的脂肪酸及胆固醇代谢,一些脂质衍生物如前列腺素、磷脂参与调节了MM增殖及进展相关的信号通路,这些研究为MM的治疗提供了新思路。然而,调节脂质代谢的分子机制是复杂的,需要进一步的研究探讨脂质代谢在MM中的作用,并阐明脂质是否可以作为评估MM预后的标准及潜在治疗靶点。
参考文献略。
来源：郭弘昊,许佩佩,陈兵.脂质代谢参与多发性骨髓瘤发病机制的研究进展[J].临床血液学杂志,2025,38(1):84-90.
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