作者：李歆，深圳大学临床医学中心深圳大学口腔研究中心深圳大学总医院口腔科；刘开政，潘浩波，中国科学院深圳先进技术研究院人体组织与器官退行性研究中心；武诗语，刘远翔，黄宝鑫，陈卓凡，中山大学附属口腔医院光华口腔医学院广东省口腔医学重点实验室；乔威，香港大学牙医学院应用口腔科学及社会牙医学系
伴随老龄化社会的快速到来，各类代谢疾病如骨质疏松症和
长期以来，自体骨移植一直被认为是临床骨修复治疗的金标准，然而其临床应用具有显著局限性，如开辟第二术区、可用骨量受限、供体功能缺陷和感染风险增加等。当前，在口腔种植治疗中，通过选用合适的骨再生材料或采用自体骨混合骨增量材料进行的引导骨再生（guided bone regeneration,GBR），已经可以达到与单纯自体骨移植相仿的治疗效果。
事实上，骨再生材料在某些方面甚至可趋近于单纯使用自体骨，如减少骨重建后的吸收从而维持骨量等。因此，关于口腔骨再生的经典共识亟需引入新的观点并进一步迭代。
用于骨修复的天然骨材料和惰性人工修复材料历史已久，随着技术不断迭代，其适用范围不断扩大，正在从一种简单的替代性材料转变为一种具有生物活性且可个性化设计的引导骨再生材料。1987年被提出的组织工程概念是骨增量材料发展历程中的里程碑式转折，其旨在设计趋近于自体骨和同种异体骨的骨再生材料，用于临床上治疗
骨组织工程的总体目标是将具有生物活性的材料引入骨缺损处，通过被动负载或主动由受体募集而来的干细胞实现骨组织再生，并逐步原位降解而最终被新生骨组织取代，从而重塑缺损部位骨组织。材料设计通常以健康骨骼的理化特征为仿生目标，例如有利于神经血管化的多孔结构以及仿天然骨层级结构。
随着研究的深入和实验技术的进步，学界逐渐认识到，口腔颌面部骨组织与躯体长骨在胚胎发育起源、骨组织微观结构、骨改建机制和免疫微环境等方面均存在显著差异，故在口腔种植临床中，对骨再生材料性质的要求同时应具有广义骨再生材料的共性及其独特性。本文将围绕口腔种植临床中的骨再生应用场景展开综述，介绍相应骨再生材料的分类、特点和临床应用，并展望未来发展趋势，以期推动下一代口腔骨再生材料的发展。
1.针对口腔种植临床应用的骨再生材料性质优化
骨再生材料在口腔种植领域中扮演着至关重要的角色，用于修复患者口腔中因牙缺失、牙周疾病或其他口腔疾病引起的骨组织损失。理想的骨再生需要细胞、材料、血供、分子信号转导和力学稳定性等多因素的全面配合。
而口腔种植骨再生材料的临床需求则更为复杂，包括生物相容性、缺损处骨成分、强度和稳定性、吸收速度、易用性、抗感染性、可追踪性和长期临床效果等。这些需求对于口腔修复手术的成功和患者的口腔健康至关重要。下面将分为生物化学性质（包括生物相容性、蛋白吸附、促骨生长、降解性能、生物活性与免疫调节等）及物理学性质（包括结构性能、表面形貌与力学性能等）2个大类，从材料性质角度对口腔种植骨再生材料的研究现状进行探讨。
1）针对生物化学性质的材料优化：
骨再生材料的生物化学性质（生化性质）是研究最为深入透彻的一类表征性质。材料首要的生化性质为生物相容性，即骨再生材料必须能够与周围的骨组织和体液相容，不引起过敏反应或排斥反应，这样可以减少术后并发症的风险，并促进骨细胞的黏附和增殖。此外，植入口腔的硬组织材料会立刻被来自血液和体液的蛋白包被，细胞正是通过这层蛋白包被来感知外来植入物并做出生物学反馈。因此，材料对蛋白质的吸附至关重要。
羧基和氨基作为构成蛋白质
近年来，生物可降解材料在再生医学领域越发备受关注，其可被人体逐渐吸收和降解，这种可降解性有助于新骨组织的形成和生长，同时可避免长期存在的外源物质对机体的潜在负面影响。传统可生物降解材料包括聚合物、陶瓷和金属，虽然这些材料均很难全方位兼顾所有利于成骨的理化性质，例如聚合物材料通常力学性能不足，陶瓷通常韧性欠佳，而金属则存在应力遮挡（stress shielding）问题，但他们仍然是发展新一代可降解材料的基石。
随着现代科学技术的飞速发展，在近二十年，越来越多的新型生物降解材料层出不穷，如新型智能微纳米材料和基于细胞分泌产物（包括可溶性与不可溶性）的产品，同时，还有许多新兴制造技术改进可生物降解材料，例如模块化制造、3D甚至4D打印、界面加固和纳米技术。
生物活性是在上述性质基础上对材料提出的进一步要求，即材料能够通过释放生物活性物质，如生长因子、细胞因子和活性离子等，加速骨再生过程，例如，向常见骨再生材料动物源性羟基磷灰石中添加氟离子以赋予材料更优的生物活性，一方面，材料缓慢释放的氟离子可直接促进成骨细胞的增殖与分化，进而促进骨组织再生；另一方面，动物源性羟基磷灰石本身即富含各种与组织再生息息相关的微量元素，氟离子的植入能进一步调控局部离子的平衡，通过上调WNT-β-catenin信号通路促进间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）成骨分化，加速骨再生进程。
开发骨再生材料的传统策略是直接刺激干细胞成骨分化为成骨细胞，进而评估材料的体外成骨能力。目前大部分工作都专注于优化材料的生物力学和物理化学特性，从而诱导MSC成骨分化。虽然这一策略在骨生物材料的开发中取得了一定的成功，但在体内研究中往往不能复现体外模型中的结果。这意味着在复杂生理微环境下，材料介导成骨的完整生物学机制尚不明确。
比如，近年来骨免疫学的研究进展表明，以巨噬细胞为关键组成部分的免疫系统在骨再生中发挥着重要的调节作用。理想情况下，材料植入体内后能够通过调节巨噬细胞极化和改善骨免疫微环境促进口腔骨再生，以实现口腔软、硬组织的协同整合，应用于口腔骨再生治疗。下面本文对当前口腔种植中骨再生材料的生物化学性质相关的热点问题进行探讨。
（1）基于“神经血管化调控策略”的骨再生材料研发：口腔骨组织中丰富的血管神经分布在骨发育、再生和重塑中均发挥着重要作用。血管提供充足的氧气、营养物质、细胞和促骨再生因子；神经辨别骨疼痛，对机械刺激产生反应，并且通过分泌多种神经递质和神经营养因子积极参与骨愈合和重建。由于血管和神经纤维在骨组织中非常接近，血管组织可以通过提供氧气和营养为神经再生提供理想的微环境，再生材料带来的血管化通常可以伴随部分神经组织发育为神经血管组织。
虽然骨再生中的血管和神经同时再生难度很高，但近年来这一研究正逐渐被学界所关注并成为热点。当前的调控策略包括生长因子递送、预血管化和预神经化支架的植入等，需要权衡考虑材料是否携带细胞、携带细胞的种类、材料本身的来源和理化性质等因素。
学界对血管在骨再生中作用的理解已进一步深化，例如，骨内存在一种特殊的毛细血管亚型-H型血管（typeH vessel，又称CD31hiEMCNhi），可偶联再生过程中的成血管与成骨。不同类型骨骼中的H型血管具有各自的形态特征，在牙槽骨中，H型血管沿牙骨质边缘分布，呈管状或束状。近年来靶向H型血管的骨组织工程手段案例不断涌现，通过调控血供、细胞微环境、免疫系统和神经系统将成血管和成骨相结合。
牙槽骨在发育过程中有密集的神经支配，但对其在修复过程中的作用知之甚少，因此神经在骨再生中的作用同样是当前乃至未来十年的研究热点。近期，神经生长因子及其功能性受体酪氨酸蛋白激酶A（nerve growth factor-tropomyosin related kinase A,NGF-TrkA）信号在骨愈合中的重要作用已被发现，结果表明，巨噬细胞源NGF诱导的骨骼感觉神经向内生长是该修复的重要途径。通过组织工程手段靶向NGF-TrkA信号通路，重建损伤后的感觉神经研究进一步证明，神经化和成骨具有协同作用。
（2）基于“免疫炎症调控策略”的骨再生材料研发：虽然炎症通常被视为负面的生理过程，但在骨再生中，炎症反应实际上是一个必要且有益的阶段。当骨组织受损时，炎症反应会导致局部炎性介质升高，在这些趋化因子和细胞因子（TNF-α、IL-1β和CCL5等）的作用下，免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）进一步活化。这些介质的释放可以引起血管扩张和血管通透性增加，为骨再生过程提供必要的营养和免疫细胞的渗透。
炎症反应中，炎性细胞可以清除骨损伤区域的坏死组织和细胞碎片，为骨再生提供更为有利的微环境。此外，炎症反应会诱导骨组织中成体细胞和干细胞等相关细胞的迁移和激活，如诱导骨细胞的增殖和分化，可促进新骨的形成；促进干细胞的迁移和分化，提供骨再生所需的细胞来源。Tian等通过3D打印构建
炎症反应在骨再生中也与血管生成密切相关。炎性介质能够刺激新血管的生长（血管新生），为骨再生提供充足的血液供应和氧气，促进骨细胞的活动和新骨的形成。同时，近年来的研究更发现，局部炎症反应可刺激周围感觉神经，启动由神经系统调控的成骨过程。然而，需要注意的是，炎症反应在骨再生过程中应该是适度和有限的。
过度的炎症反应可能对骨再生产生负面影响，导致过度纤维化或瘢痕形成，阻碍正常的骨组织修复和再生。因此，控制炎症反应的强度和持续时间对于有效的骨再生至关重要，例如，材料中镁离子的时空控释程度能够双向调节免疫反馈对骨再生的影响；又如，材料中氟离子的植入可通过调控巨噬细胞极化创造利于血管化的免疫微环境，进一步帮助骨组织的修复。
2）物理学性质的材料优化：
相较于生化性质，骨再生材料的物理机械性质是相对较晚被关注的一类，在研究初期往往被研究人员忽略，不过近年来的研究成果不断证明物理性质同样具有重要的作用。从结构角度，许多骨再生材料具有孔隙结构，可以模拟自然骨组织的微观结构。这些孔隙可以提供细胞迁移的通道，孔隙率与孔径大小均会影响骨与血管新生。
另外，功能性表面结构也是很重要的物理性质，例如，骨再生材料通常具有良好的附着性，能够与骨组织紧密结合，这有助于材料在植入后保持稳定，并提供一个良好的生长环境，促进新骨的生成和生长；又如，仿生天然动物表皮或采用化学手段制备的近红外响应表面物理抗菌途径可在促进骨再生的同时有效避免潜在的口腔术后感染。
从力学角度，骨再生材料应具备适当的力学性能，以提供足够支持和稳定性。材料的刚度、强度与弹性等特性应与骨组织相匹配，以减少应力集中和骨折的风险。人类骨皮质的抗压强度（compressive strength）为90～230 MPa、拉伸强度（tensile strength）为90～190 MPa，骨松质的抗压强度为2～45 MPa。因此，骨再生材料设计上需要保证力学性能并综合考虑材料孔径等其他物理性质以满足细胞生物学要求。
这也是硬组织再生材料有别于软组织修复材料的特有要求。如在动物源性羟基磷灰石中掺杂氟离子进行改性，可显著改变晶格结构，降低材料孔隙率并提高材料力学性质。下面针对当前口腔种植中骨再生材料的物理学性质相关热点问题进行探讨。
（1）材料复杂力学性能的骨再生调控：值得一提的是，近年来基质材料的动态力学特征的生物学调控作用已经逐渐被学界所认知，如应力刚化（stress stiffening）、应力松弛（stress relaxation）和力学可塑性（mechanical plasticity）等性质在软组织和硬组织中均被报告。合理控制材料的多种复杂力学特征能够促进干细胞介导的骨再生。
应力刚化是指细胞外基质（extracellular matrix,ECM）受到外界应力后刚度显著提升的现象。已有报告指出，在维持ECM静态刚度大致不变的情况下，通过微调其应力刚化阈值，MSC的分化方向可被人工调控。在对外界应力较不敏感的基质中，MSC更趋向于向成骨方向分化，反之则趋向于成脂分化。虽然该成果并未直接应用于口腔硬组织再生，但这些发现为未来口腔种植骨再生材料的研发设计提供了宝贵新思路。
应力松弛则是指在ECM受到恒定应变的情况下，刚度随时间而降低的现象。已有报告指出，更快的基质应力松弛能够通过整合素介导的细胞黏附、RGD（Arg-GlyAsp）配体的局部聚集、肌动球蛋白收缩和细胞力学介导因子YAP核定位等途径促进MSC的细胞伸展、增殖和成骨分化。
力学可塑性是指在外力作用下，基质材料发生永久变形而不破裂的现象。在口腔种植领域，其应用之一体现在GBR技术中膜的选择。理想的GBR膜应具有足够的刚性，以承受其负荷软组织的压力。同时，他还应该具有一定程度的可塑性，以便容易贴合骨缺陷区域的形状。总之，对于口腔骨增量材料而言，需要对多种类的复杂力学性能进行平衡，以实现良好的骨再生效果。
（2）口腔种植骨再生材料的个性化设计：在口腔种植临床中选择骨再生材料时，需要考虑多种因素，以确保患者获得最佳的治疗结果。材料的选择必须基于骨缺损的特征，包括形状、大小和位置以及具体手术方法和材料特征。不同大小的牙槽骨缺损对于材料孔隙结构、大小和骨传导能力的要求不尽相同，口腔环境的特殊性要求骨增量材料在植入不同阶段满足不同需求，如早期抗菌促炎，后期抑炎促成骨。
3D打印乃至4D打印技术的兴起使个性化设计逐渐成为现实，例如，Zhang等通过3D打印制备了一种具有预螺纹孔的个性化PLGA/羟基磷灰石/β-磷酸三钙复合支架，以实现同期骨增量和种植体植入，降本增效，且减轻患者痛苦。
口腔种植骨再生材料的力学性能尤为重要，材料必须具有足够的强度和稳定性，以支持种植体的植入和骨组织再生。并且，材料的可操作性对于临床同样非常重要，其直接影响手术的效率和成功率。在材料植入后，其骨结合所需的时间则取决于材料的类型、降解速度和程度、种植体的具体植入方式以及患者的自身生理、病理状态。如糖尿病人和老年人所需要骨诱导性更强的骨增量材料，牙周病病人需要抗菌性更强的材料等。
2.结语
骨再生材料在口腔临床上具有非常丰富的应用，口腔中骨再生材料及其成骨机制一直以来都是国内外工程界的热点研究领域。近年来，水凝胶、纳米颗粒/纤维、3D打印复合支架等多种形式的新型材料层出不穷，为口腔骨再生带来了更多的可能性。然而，新一代骨生物材料的开发仍然面临一系列挑战，包括：材料对局部微环境的时序调控以适配骨再生不同阶段需求、材料降解与新骨生成过程中机械性能的维持、大规模工程制造与个性化定制的整体方案、缺损区包括血管和神经在内的功能再生等。
新一代的骨再生材料应该更多地从生物体自然再生过程中吸取灵感，尝试模仿并利用受体细胞的再生功能，并重现骨组织天然纳米级拓扑结构，达到理想再生效果。随着对骨再生机制、特别是免疫调控过程研究的进一步深入，越来越多的骨增量材料可以实现对免疫细胞的靶向调控，通过重构缺损区微环境，最大限度地调动受体组织的成骨潜能。
另一方面，当前高速发展的（生物）增材制造/3D打印技术为下一代骨再生材料的设计与研发提供了更多的可能性。按此趋势，通过优化材料合成路径改善生物化学性质，并利用制造技术革新实现物理性质飞跃指日可待。虽然此类基于新技术的骨再生材料在口腔种植临床中得到应用与检验的案例尚较为匮乏，但相信在不远的将来有望成为口腔种植骨再生的主流。
来源：李歆,刘开政,武诗语,等.口腔种植治疗中骨再生材料的研究现状[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(04):371-377.
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