作者：谭旭鑫，刘瑞雪，但伶，黄河，段晨阳，重庆医科大学附属第二医院麻醉科

麻醉是现代手术实践中不可缺少的组成部分，近年来，其对患者代谢和免疫状态的潜在影响受到了广泛关注。线粒体是细胞内负责能量产生的“能量工厂”，参与机体多种生理过程。线粒体质量控制涵盖线粒体的形态、功能、代谢和蛋白表达等关键方面，对于维持器官功能不可或缺。而围术期使用的麻醉药物可能通过影响这些关键环节，进而干预组织细胞的线粒体质量，影响患者术后恢复。

目前，对于麻醉药物作用于线粒体质量控制的机制及其临床意义的理解仍然有限。本综述旨在通过探讨不同种类麻醉药物对线粒体质量的影响，以期帮助麻醉科医师更深入地理解药物的作用机制，优化围术期管理策略。

1.静脉麻醉药物和吸入麻醉药物对线粒体质量的影响

丙泊酚：丙泊酚作为临床常用的静脉麻醉药物，具有多种器官保护作用。丙泊酚在脑缺血-再灌注损伤中，通过限制线粒体渗透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore， mPTP)开放减少钙诱导的线粒体肿胀和活性氧(reactive oxygenspecies， ROS)产生，以缓解脑组织损伤。丙泊酚可以通过激活线粒体K+-ATP 通道，维持星形胶质细胞的钙稳态。大鼠脑缺血前1 h 静注丙泊酚1.0 mg·kg-1·min-1预处理，能够预防脑缺血-再灌注导致的神经元线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)释放及线粒体膜电位下降，从而减少细胞损伤。

Zhong 等对脑缺血-再灌注小鼠模型给予丙泊酚60 mg/ kg 处理，结果表明丙泊酚可以通过影响内质网与线粒体之间的钙传输，防止DNA 损伤诱导的细胞死亡。Tao 等对脑缺血-再灌注大鼠给予丙泊酚1.0 mg·kg-1·min-1处理，结果表明丙泊酚在抑制mPTP 通道开放的同时，可以减少细胞凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor， AIF)从线粒体到细胞核的转移，降低神经细胞凋亡率。

丙泊酚在心肌缺血-再灌注损伤中显示出剂量依赖性的心脏保护作用，其可以增强线粒体的抗氧化能力，尤其在高风险群体中(如糖尿病患者等)表现显著。丙泊酚通过上调线粒体相关蛋白LRPPRC 表达，改善线粒体膜电位，从而保护心肌细胞免受ROS 的伤害。Liu 等使用丙泊酚10mg/ kg 预处理心肌缺血模型小鼠，结果表明丙泊酚通过促进线粒体K+-ATP 通道开放，进而减少大鼠室性心律失常的发生。

Zhao 等对氧糖剥夺/ 再灌注( oxygen-glucose deprivation/ reperfusion， OGD/R)心肌细胞给予丙泊酚1×10-6 ~ 200×10-6 mol 处理，结果表明丙泊酚通过抑制细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase， ERK) 活性下调动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1， Drp1)磷酸化，减少线粒体过度分裂，抑制细胞色素C(cy-tochrome C， CytC)释放与多种半胱天冬酶(caspase)的激活，缓解OGD/ R 引起的心肌细胞凋亡。

在肝缺血-再灌注损伤大鼠中，丙泊酚1 mg/ kg能有效抑制线粒体ROS 损伤，减少低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α) 作用相关的细胞凋亡和线粒体功能障碍，减轻肝损伤。在阿尔兹海默病小鼠中，丙泊酚50 mg/ kg 可以减弱淀粉样β 蛋白(amyloid-β protein， Aβ)诱导的线粒体mPTP 通道开放，降低caspase-3 活性，改善小鼠的认知功能。

右美托咪定：右美托咪定可以通过维持线粒体动力平衡来实现重要器官保护。在急性肺损伤小鼠中，右美托咪定通过调节PKC-α/ HIF-1α/HO-1 信号通路，增加线粒体融合蛋白MFN1、MFN2、OPA1 表达，降低线粒体分裂蛋白Drp1、Fis1表达，保护线粒体结构和功能，减轻肺损伤。在盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture， CLP)诱导脓毒症大鼠中，CLP 前30 min 和CLP 后12 h 分别给予右美托咪定10 μg/ kg 可以通过抑制血管内皮细胞中Drp1 活性，减少线粒体分裂，改善血管通透性，保护脓毒症血管内皮屏障功能。

右美托咪定可以通过激活过氧化物酶体增生物激活受体γ 共激活因子1α(peroxisome proliferator-ac-tivated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α) 介导的线粒体生成途径来改善重要器官功能。Huang等对脑出血小鼠模型给予右美托咪定50 μg/ kg，结果表明右美托咪定通过激活PGC-1α 通路，改善脑出血引起的神经功能损伤。Yu 等对阿霉素诱导心脏毒性小鼠模型给予右美托咪定50 μg/ kg，结果表明右美托咪定可以激活PGC-1α 信号通路，减少心脏毒性。

右美托咪定还可以通过减少线粒体自噬和凋亡，发挥器官保护效果。Tang 等对OGD/ R 神经细胞给予右美托咪定1×10-6 mol，结果表明右美托咪定可以抑制线粒体钙离子通道(mitochondrial cal-cium uniporter， MCU)，减少线粒体自噬，发挥神经保护作用。Deng 等对心肌缺血-再灌注大鼠给予右美托咪定50 μg/ kg，结果表明右美托咪定通过lncRNA HCP5/ miR-29a/ MCL1 轴和JAK2/ STAT3 信号的激活，减轻线粒体凋亡。

右美托咪定对于线粒体膜上通道的开放也有一定影响。Yuan 等对脑缺血-再灌注大鼠在缺血前和再灌注后分别给予右美托咪定50 μg/ kg，结果表明右美托咪定通过激活线粒体K+-ATP 通道，减轻脑损伤。Raupach 等对心肌缺血-再灌注大鼠给予右美托咪定3×10-6 mol，结果表明右美托咪定在再灌注不同阶段通过不同的线粒体K+ 通道参与心脏保护作用：再灌注早期右美托咪定通过线粒体K+-ATP 和钙激活的大电导钾通道(big potassium calcium-activated channel， BKCa ) 参与心脏保护作用，再灌注晚期右美托咪定仅通过BKCa通道参与心脏保护作用。

目前，右美托咪定对于线粒体质量的保护作用已经在缺血-再灌注、疼痛、术后认知功能等诸多围术期结局中得到证实。Yu 等对心肌缺血-再灌注大鼠给予右美托咪定3×10-6 mol，结果表明右美托咪定通过增强转运蛋白SLC7A11 和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4， GPX4)表达来抑制铁死亡，改善线粒体功能障碍，减少ROS 的产生，减轻心肌损伤。

Zhang 等对肠缺血-再灌注大鼠模型给予右美托咪定2.5 μg/ kg，结果表明右美托咪定可以激活SIRT3 介导的PINK1/ HDAC3/P53 通路，保护肠神经胶质细胞免受线粒体凋亡的影响，减轻肠损伤。Liu 等对肠缺血-再灌注大鼠给予右美托咪定1.2×10-6 mol，结果表明右美托咪定通过抑制p38 MAPK 的激活，阻止线粒体凋亡和炎症反应的发生，保护肠道免受凋亡的影响。

Si等对肾缺血-再灌注小鼠模型给予右美托咪定25 μg/ kg，结果表明右美托咪定可以上调沉默信息调节蛋白3(sirtuin 3， SIRT3)活性，抑制CytC 的释放和环孢素D(cyclophilin D， CypD)的乙酰化，减少线粒体凋亡，减轻肾损伤。Huang 等对大鼠皮肤/ 肌肉切开和牵开引起的术后持续疼痛模型局部注射右美托咪定1 μg，结果表明右美托咪定能有效抑制背根神经节的神经胶质细胞活化，减少线粒体肿胀/ 空泡化和溶酶体的数量，减轻镜像疼痛。

Sun等研究表明，右美托咪定可以改善手术麻醉后的认知功能损伤，其机制可能与右美托咪定能够上调细胞色素C 氧化酶(cytochrome C oxidase， COX)表达，保护线粒体呼吸链，维持线粒体正常能量代谢有关。Lin 等研究表明，右美托咪定可以通过下调miR-34a 抑制SIRT2/ S1PR1 通路，改善糖尿病周围神经病变相关的ROS 损伤和线粒体功能障碍。

七氟醚：作为常用的吸入麻醉药物之一，七氟醚对不同年龄段患者的影响各异，在新生儿患者中可能带来神经毒性，而在成年患者中则表现出对线粒体的保护效应。暴露于七氟醚可能引起发育大脑中线粒体质量的年龄相关性变化，这些变化被认为是促进突触传输的关键因素。

Liu 等对新生小鼠进行3%七氟醚处理(每天2 h，连续3 d)，结果表明七氟醚导致的神经毒性与GSK3β/ Drp1 介导的线粒体分裂过程密切相关。七氟醚促进GSK3β 与Drp1 的相互作用，并触发Drp1 的Ser616 位点磷酸化，这导致线粒体分裂过度、线粒体膜电位下降及细胞凋亡。

Zhu 等研究表明，1 日龄SD 大鼠在4%七氟醚暴露15 min 后，细胞内钙浓度增高引发线粒体损伤，并在海马神经元中诱导了线粒体介导的细胞凋亡。而Yang 等研究表明，7 日龄SD 大鼠在3%七氟醚(约1.5 MAC)暴露4 h 后，可以增强Drp1 的表达，减少Mfn2 的表达，激活caspase-3，并促使CytC 释放。

Hogarth 等研究表明，早期七氟醚暴露(1.0 MAC)对发育中大脑造成了长远的不良影响，与未接受早期七氟醚暴露的成年大鼠比较，接受七氟醚暴露的7 日龄SD 大鼠成年后，其大脑组织中线粒体平均面积减少37%，内部嵴结构存在大面积肿胀。然而，McCann 等一项国际多中心随机对照研究表明，新生儿患者接受基于七氟醚的麻醉，若不超过1 h，并不会在5 年后的神经发育上呈现明显差异。

2.镇痛药物对线粒体质量的影响

瑞芬太尼：Lu 等在痛觉敏化(opioid-inducedhyperalgesia， OIH) 模型中使用瑞芬太尼1.6μg·kg-1·min-1，结果表明，瑞芬太尼能激活线粒体膜上的MCU 通道，导致线粒体内Ca2+ 水平升高，这一变化直接与术后机械痛的异常发生有关，MCU下游的效应器，如N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate， NMDA)受体和ERK 的磷酸化水平的增加，可以通过MCU 拮抗剂Ru360 得到减缓，提示靶向抑制线粒体MCU 及其下游效应器可能是预防阿片类药物引起痛觉敏化的潜在治疗策略。

Zhao等对肝缺血-再灌注大鼠模型给予瑞芬太尼2μg·kg-1·min-1，结果表明，瑞芬太尼能有效预防线粒体肿胀，维持线粒体膜电位，抑制炎性因子增加和ROS 的产生，从而减轻肝脏细胞凋亡和肝脏损伤。Sheng 等在心脏缺血-再灌注大鼠模型中应用瑞芬太尼，结果表明，瑞芬太尼可以通过恢复心脏中的锌离子水平、减少线粒体ROS 产生，来保护心脏功能。Hou 等研究表明，瑞芬太尼能够保持线粒体结构完整，改善缺血后的心肌细胞线粒体结构，减轻因缺血造成的心肌酶的释放。

氯胺酮：合适剂量的氯胺酮具有对线粒体质量的潜在保护作用，Weckmann 等研究表明，氯胺酮可能发挥抗氧化作用，并具有抗抑郁的潜力，这一发现为氯胺酮的临床应用提供了新的视角，在适当的剂量和条件下，氯胺酮可以对线粒体产生积极的影响，并在抑郁症等精神疾病的治疗中发挥作用。Rezin 等在抑郁症动物模型中的研究表明，给予氯胺酮15 mg/ kg 后，可以逆转慢性轻度应激引发的线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性减低的现象，提示氯胺酮可以通过调节线粒体呼吸链复合体活性，提高线粒体功能，从而可能对线粒体质量起到保护作用。

3.局部麻醉药物对线粒体质量的影响

利多卡因：Li 等研究表明，利多卡因能够减轻由异氟醚麻醉引起的认知功能损伤，这一作用可能源自于其对异氟醚导致的线粒体呼吸链复合体活性减低的逆转作用。Han 等研究表明，利多卡因通过降低肿瘤细胞的线粒体膜电位、促进CytC 的释放和抑制相关蛋白表达，从而增强乳腺癌治疗效果的能力。

罗哌卡因：Chen 等研究表明，在SH-5Y5Y神经元中，罗哌卡因能够导致线粒体动力失衡和功能障碍，引起线粒体膜电位降低和ATP 产生减少，这一过程依赖线粒体分裂蛋白Drp1 的表达。Yang等在研究罗哌卡因对人肺肿瘤相关内皮细胞的影响，结果表明罗哌卡因能够特异性地靶向并抑制线粒体呼吸链复合体Ⅱ的功能，这不仅抑制了线粒体功能，还抑制了肿瘤血管生成，为其在抗肿瘤治疗中的应用提供了新的理论依据。

4.小结

手术和麻醉是围术期重大的伤害性应激，会影响患者的代谢和免疫状态。线粒体作为细胞“能量工厂”，对患者围术期代谢状态和机体的应激反应有直接或间接的调控作用，同时在细胞凋亡、信号转导等细胞功能诸多环节也扮演了关键角色。开展线粒体研究有助于更好地理解和管理围术期患者的复杂病理变化。尤其在面对危重症患者(如心肌梗死、脑缺血、休克等)时，能够选择出更为有效的保护或恢复细胞功能的防治策略，从而对患者的临床的结局产生有利的影响。

本文通过对各类麻醉药物(静脉麻醉药物、吸入麻醉药物、镇痛药物、局部麻醉药物)对线粒体质量的影响与机制研究进行梳理，发现这些药物对组织细胞的线粒体质量的影响，取决于使用药物的时间、剂量以及患者的多种病理状态等多种因素。然而，目前关于麻醉药物如何影响线粒体质量，以及这种影响如何转化为临床结局，仍有许多问题需要解决。

例如，当前的研究大多基于体外细胞模型，缺少与临床实践紧密相关的证据。此外，现有研究主要集中于短期影响，长期跟踪和评估的研究相对不足。因此，需要开展长期、大规模的临床研究来深入评估麻醉药物对线粒体质量的长期影响及其临床意义。通过这些研究，将有助于为围术期管理的优化提供更为坚实的科学基础，进而为改善患者的临床预后开辟新的可能性。

来源：谭旭鑫,刘瑞雪,但伶,等.麻醉药物对组织细胞线粒体质量影响的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(10):1105-1109.

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