作者：金宝伟，王凯，绍兴市人民医院麻醉科；郭建荣，海军军医大学附属公利医院麻醉科
麻醉是肿瘤切除手术中必不可少的步骤，近年来的相关研究表明，麻醉对肿瘤的发展和转移也可能产生影响。麻醉药物可以通过影响免疫系统、血管的生成和肿瘤细胞生物学性质的变化等多个途径，对肿瘤的生长和转移产生影响。
丙泊酚还可以重塑肿瘤微环境，包括抗血管生成、调节免疫、减少炎症和重塑细胞外基质。尽管少量研究显示，丙泊酚不能抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，但多数研究表明，丙泊酚可通过抑制恶性肿瘤细胞的生长和转移能力改善患者预后。这使得丙泊酚成为了研究肿瘤生长、转移机制和治疗的潜在药物。本文就近年来丙泊酚在抑制肿瘤生长和转移过程中的作用及其可能的分子机制进行总结、分析，为麻醉药物的选择和肿瘤生长和转移治疗提供新的思路。
1. 丙泊酚体外抗
1.1 通过抑制HOTAIR介导的m TOR/p70S6K通路促进宫颈癌细胞凋亡
宫颈癌是一种常见恶性肿瘤，是妇科癌症患者死亡的主要原因之一。尽管在治疗方案和靶向药物的应用上有所进展，但复发、转移仍导致患者的总体生存率不高。因此，深入研究宫颈癌的发病机制和寻找新的治疗靶点显得尤为重要。
HOTAIR是一种长链非编码RNA，已被证实通过与特定mi RNAs相互作用调节基因表达，促进癌症生长。Zhang等将不同浓度的丙泊酚与体外培养的宫颈癌细胞株Hela、Caski、C-33A共孵育，并转染pc DNA-HOTAIR质粒到细胞中，使用MTT法和TUNEL法检测了细胞的活力和凋亡情况。此外，还在Caski细胞移植瘤小鼠和pc DNA-HOTAIR处理的Caski细胞中注射了丙泊酚。
研究结果显示，丙泊酚显著降低了Hela、Caski和C-33A细胞的细胞活力，并增加了细胞的凋亡。研究还发现，丙泊酚抑制HOTAIR蛋白表达，而HOTAIR过表达则抑制了丙泊酚抗癌细胞生长的作用。m TOR是一种与重要细胞过程调控相关的多功能激酶，p70S6K磷酸化可促进m RNA翻译，抑制m TOR可导致p70S6K磷酸化和翻译受阻，从而导致细胞周期阻滞和诱导凋亡。
此项研究显示，丙泊酚抑制了宫颈癌细胞中m TOR/p70S6K蛋白的表达水平，HOTAIR过表达则显著增加了m TOR/p70S6K蛋白表达。在体内，丙泊酚能抑制HOTAIR过表达组的肿瘤大小、细胞活力，促进细胞凋亡。因此，丙泊酚可能通过抑制HOTAIR介导的m TOR通路下游p70S6K蛋白磷酸化，达到抑制癌细胞增殖和转移的效果。
1.2 通过调节EMT/MIR155HG抑制宫颈癌细胞的生长和侵袭
上皮-间充质转化（EMT）通过赋予癌细胞更具迁移性和侵袭性的特征，在癌细胞转移性传播中起着关键作用。因此，靶向EMT过程可能在癌症管理中具有重要的治疗意义。有研究证实长链非编码RNA(lnc RNA）通过调节EMT参与肿瘤的侵袭和转移。最近的研究表明，lnc RNA在肿瘤进展中也发挥重要作用，并在癌症治疗中具有较大潜力，MIR155宿主基因（MIR155HG）是一种具有促炎活性的lnc RNA，在多种癌症中起致癌作用。
为进一步探讨丙泊酚在体内的抗肿瘤效果，Du等的一项研究应用了Si Ha异种移植模型。研究显示，丙泊酚处理后肿瘤组织中E-钙黏蛋白的表达增加，人N-钙黏蛋白的表达减少，表明丙泊酚在体内阻断了宫颈癌细胞的EMT过程。与正常人群比较，MIR155HG在宫颈癌中明显上调，丙泊酚治疗可降低宫颈癌细胞中MIR155HG的表达。
异种移植模型的结果表明，丙泊酚可抑制宫颈癌细胞的生长并降低MIR155HG的表达。由此可见，丙泊酚通过调节EMT/MIR155HG来抑制宫颈癌的转移，具有潜在的抗癌活性。
2. 丙泊酚体外抗肺癌细胞作用
2.1 通过调节circ-ERBB2/mi R-7-5 p/FOXM 1轴抑制肺癌的发生
丙泊酚已被证实能抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和糖酵解，同时促进细胞凋亡。Circ-ERBB2（又称has-circ-0043459）因其在肿瘤调控中的重要作用而受到关注。研究显示，circERBB2升高会加速
mi R-7-5p与circ-ERBB2、FOXM1之间存在直接相互作用，而FOXM1作为一种转录因子，其过度表达与许多癌症的发生和发展有关。丙泊酚通过调节mi R-7-5p和FOXM1表达来发挥抗肺癌的作用，还可以通过抑制circ-ERBB2的表达来抑制肺癌的细胞增殖、侵袭和糖酵解，以及促进细胞凋亡。
同时，丙泊酚也可以调节mi R-7-5p表达水平，mi R-7-5p上调可以抑制circ-ERBB2的表达，从而进一步抑制肺癌的发展。此外，丙泊酚还可以通过调节FOXM1的表达，进一步增强其抗肺癌的效果。综上所述，丙泊酚作为一种潜在的抗肺癌药物，在抑制肺癌细胞增殖、侵袭和糖酵解，并促进细胞凋亡方面表现出了显著的抗肿瘤作用。因此，丙泊酚是肺癌治疗中的潜在有效药物。然而，对于丙泊酚调控circ-ERBB2/mi R-7-5p/FOXM1轴的详细机制尚未完全明了，仍需进一步的探究。
2.2 通过调控CIRC-RHOT1/mi R-326/FOXM1轴抑制
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。近年来，尽管NSCLC的治疗手段有所增加，但治疗效果并不理想，需要寻找新的治疗靶点和药物。研究发现，CIRC-RHOT1基因在NSCLC组织和细胞中的表达明显增加。值得注意的是，丙泊酚能有效抑制NSCLC细胞中CIRC-RHOT1的表达，其剂量依赖性地抑制NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，同时诱导细胞凋亡，这种作用可以被CIRC-RHOT1、FOXM1过表达或mi R-326沉默所抵消。
进一步的双荧光素酶报告实验证实，CIRC-RHOT1在NSCLC细胞中的靶点是与FOXM1有相互作用的mi R-326,CIRC-RHOT1通过吸附mi R-326，从而在NSCLC细胞中调节FOXM1的表达。此外，研究还发现，抑制CIRC-RHOT1与联合应用丙泊酚可以抑制体内肿瘤的发生。丙泊酚抑制NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导NSCLC细胞凋亡的机制至少部分是通过调节NSCLC细胞内CIRC-RHOT1/mi R-326/FOXM1轴实现的。这一发现揭示了丙泊酚在NSCLC治疗中的潜在机制，为NSCLC的治疗提供了新的思路和方向。然而，这一通路的具体作用机制和临床应用的可行性还需要进一步的研究来验证。
3. 丙泊酚体外抗胃肠道肿瘤细胞作用
3.1 通过CIRC-PABPN1/mi R-638/SRSF1轴抑制
丙泊酚因其在包括结直肠癌（CRC）在内的癌症中的抗肿瘤作用而受到越来越多的关注。体外实验结果显示，丙泊酚可以抑制细胞活力、集落形成、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡。CIRC-PABPN1在结直肠癌组织和细胞中高表达，而丙泊酚可以以剂量依赖的方式下调CIRC-PABPN1的表达。CIRC-PABPN1在丙泊酚抑制结直肠癌发展中发挥了重要的功能调节作用。
CIRC-PABPN1直接靶向mi R-638，而SRSF1则是mi R-638的直接靶点。丙泊酚通过上调mi R-638或下调SRSF1来抑制体外结直肠癌的发展。此外，丙泊酚还通过CIRC-PABPN1/mi R-638轴来调节结直肠癌细胞中SRSF1的表达。相关研究证实，CIRC-PABPN1/mi R-638/SRSF1轴是丙泊酚抑制结直肠癌发展的新机制，这一发现为丙泊酚作为结直肠癌治疗药物提供了新的研究方向。
3.2 通过mi R-361、mi R-135B影响结直肠癌IL-13/STAT6/ZEB1的侵袭功能
研究表明，肿瘤相关炎症因子IL-13在结直肠癌的转移过程中发挥了关键作用。IL-13能够诱导EMT，从而推动结直肠癌的转移。然而，目前对于干预IL-13信号通路的有效治疗手段仍然匮乏。丙泊酚被发现能够抑制IL-13诱导的结直肠癌细胞EMT。EMT是一种细胞状态转换过程，使得上皮细胞获得间充质细胞的特性，从而增强了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
有研究发现，丙泊酚通过激活mi R-361和mi R-135B，影响IL-13/STAT6/ZEB1信号通路。其中，STAT6是IL-13信号通路的关键介体，ZEB1则是参与EMT过程的重要转录因子。丙泊酚可致STAT6表达降低，进而降低ZEB1的启动子活性。研究揭示了丙泊酚通过调节mi R-361、mi R-135B抑制IL-13/STAT6/ZEB1信号通路，从而抑制结直肠癌细胞的侵袭能力。此外，丙泊酚还能抑制结直肠癌细胞的生长，且这一抑制作用呈剂量和时间依赖性。这些研究结果为深入研究丙泊酚的抗结直肠癌生长和转移作用机制提供了新的研究方向。
3.3 通过hsa-mi R-328-3p/STAT 3通路抑制胃癌细胞增殖
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，特别是在中国等亚洲国家，其发病率和死亡率较高。尽管手术、放疗和化疗等是目前主要的治疗手段，但其疗效并不尽如人意。因此，寻求新的治疗策略和药物已成为胃癌研究的重点。有研究显示，hsa-mi R-328-3p/STAT3通路在胃癌的发生中起着重要作用。
在胃腺癌组织中，hsa-mi R-328-3p的表达显著降低，而STAT3及其下游靶基因（MMP2、CCND1和COX2）的表达则上调。hsa-mi R-328-3p能与STAT3的3′-UTR区域结合，提示STAT3可能是hsa-mi R-328-3p的靶基因。在SGC-7901和GES-1细胞模型中，研究证实了hsa-mi R-328-3p和STAT3在胃癌细胞中的表达。
hsa-mi R-328-3p在胃癌细胞SGC-7901中的表达水平远低于正常细胞GES-1，而下游的增殖相关基因COX2、MMP2和CCDN1在胃癌细胞中的表达则明显升高，当hsa-mi R-328-3p被下调后，丙泊酚无法抑制胃癌的增殖，而在抑制hsami R-328-3p后，丙泊酚对SGC-7901细胞的生长抑制作用明显逆转。因此，丙泊酚可以通过抑制hsa-mi R-328-3p/STAT3通路来抑制胃癌细胞的增殖，为丙泊酚抑制胃癌细胞增殖提供了新的理论支撑。
4. 丙泊酚抑制ADAM8介导的ERK1/2和MMP1/2信号转导
胰腺导管腺癌是实体脏器癌症中预后较差的一种恶性肿瘤，患者5年生存率仅为5%。研究表明，丙泊酚能够通过上调微小RNA(mi RNA)-328的表达，进而抑制解整合素样金属蛋白酶8(ADAM8）的表达，从而有效地抑制胰腺癌细胞的增殖和转移。整合素ERK1是ADAM8的受体，其通过丙泊酚和ADAM8的相互作用，将信号传递到下游的β/2和基质金属蛋白酶信号转导通路。
有研究发现，丙泊酚抑制ADAM8的表达，从而导致ERK1/2和MMP信号转导的抑制，有效地抑制了Panc1细胞的增殖、迁移和侵袭。另一项研究证实，丙泊酚可能通过抑制ADAM8的表达，对抗低氧环境，进一步抑制胰腺癌细胞的增殖和侵袭。丙泊酚通过靶向SP1调节ADAM8，在抑制胰腺癌细胞的存活和迁移中起到关键作用，并将细胞周期进程阻断在S期。丙泊酚通过多途径抑制了胰腺癌细胞的增殖、转移和侵袭，并抑制了相关的信号转导通路。这些发现为丙泊酚在胰腺导管腺癌治疗中的潜在应用提供了新的研究方向。
5. 丙泊酚通过下调Twist抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭
EMT是癌细胞生长、侵袭和随后转移的一个关键过程，在某些类型肿瘤中，EMT的关键是标志物E-cadherin（上皮源性标记蛋白）表达的缺失。在EMT过程中，间充质样促迁移表型使细胞能够跨越解剖边界，如细胞外基质（ECM）或基底膜，MMP-2和MMP-9负责ECM降解和基底膜损伤。
Zheng等用不同浓度的丙泊酚处理体外人肝癌细胞（SMMC-7721），采用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑试验评估细胞增殖，伤口愈合试验评估细胞运动性，transwell法检测细胞迁移和侵袭能力。Western blotting检测E-cadherin、基质金属蛋白酶2(MMP-2）、MMP-9蛋白水平。采用Western blotting和定量反转录PCR检测Twist1基因的表达。
研究显示，丙泊酚对SMMC-7721细胞的增殖、运动、迁移和侵袭均呈剂量依赖性抑制作用。丙泊酚处理后MMP-2和MMP-9蛋白水平下降，而E-cadherin升高。丙泊酚处理抑制SMMC-7721细胞中Twist1基因的表达，而Twist1的过表达可以部分逆转丙泊酚对SMMC-7721细胞的抑制作用。丙泊酚通过下调Twist1的表达抑制
6. 丙泊酚通过BDNF-AS和细胞外囊泡与小胶质细胞的相互作用抑制
丙泊酚增加了lnc RNA BDNF-AS的表达，该lnc RNA在GBM中起肿瘤抑制作用，而BDNF-AS沉默部分消除了丙泊酚的作用。丙泊酚还通过细胞外囊泡（EVs）和BDNF-AS的传递抑制促肿瘤的GSC-小胶质细胞串扰。丙泊酚对GSCs具有抗肿瘤作用，使这些细胞对辐射和TMZ敏感，并通过EVs转移BDNF-AS抑制它们与小胶质细胞的致瘤相互作用。因此，在GBM手术中使用丙泊酚，应该进一步探索其作为抗肿瘤侵袭的潜在治疗作用，以及作为辐射和TMZ的有效辅助药物。丙泊酚能够抑制胶质瘤细胞与肿瘤微环境的串扰，再加上丙泊酚对成熟神经细胞缺乏细胞毒性作用，进一步证实了其作为潜在抗肿瘤药物的作用。
7. 总结与展望
多数体外和临床研究发现，丙泊酚通过调节特定的信号通路或关键分子的表达，抑制肿瘤细胞的生长和转移。仅少数体外研究表明丙泊酚增加了某些类型癌症细胞的侵袭，少量临床试验也显示丙泊酚对癌症患者的预后并无影响。究其原因，一方面是可能与不同类型的肿瘤细胞所处的微环境有关，另一方面与临床中丙泊酚与其他药物的互相作用有一定相关性。
虽然体外细胞研究所用丙泊酚浓度为临床常用剂量，但是考虑到体外培养基与体内血浆中的白蛋白和红细胞不同，培养基中更多游离状态的丙泊酚会与癌细胞相结合。因此，体外细胞研究的丙泊酚游离浓度可能是临床所用浓度的几十至数百倍不等，如此剂量对人体是非常不安全的。因此，还需要通过更多高质量的临床研究，更全面地评估丙泊酚在抗肿瘤生长和转移治疗中的有效性和安全性。
丙泊酚目前主要用于麻醉领域，在肿瘤生长和转移防治中的研究还处于初级阶段。未来，我们应进一步探索丙泊酚的其他潜在应用价值，如作为放疗、化疗的辅助治疗，或者与其他抗肿瘤药物联合应用。同时，优化丙泊酚的剂型，寻找更适合的给药途径和剂量，也将有助于提高其在肿瘤生长和转移治疗中的效果。
来源：金宝伟,王凯,郭建荣.丙泊酚对肿瘤生长和转移机制影响的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(09):1042-1048.
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