作者：汪子钰，荣漫，刘斌，四川大学华西医院麻醉科

心脏手术中常需暂时中断心脏血流，为外科医生进行心内操作提供更好的术野。早在20世纪60年代，研究者发现主动脉阻断开放后的心肌在再灌注期间反常性地发生更严重的损伤，提出了 “缺血再灌注损伤与心肌保护”的概念。围绕心肌保护问题已进行大量研究，并强调多模式保护心肌策略。

其中缺血预处理和后处理被证明是保护心肌最有效的措施，然而因其难以实施且创伤较大，而极少用于临床。目前研究已证实，全身麻醉药物具有心肌保护作用且与缺血预处理具有相似的效果。本文就常用全身麻醉药在体外循环(Cardiopulmonary bypass，CBP)心脏手术中的心肌保护作用的研究进展进行综述。

1. 吸入麻醉药

20世纪80年代，bland首次证明了挥发性麻醉药能够抗心肌缺血，围绕吸入麻醉药的心肌保护作用及机制，研究者进行了大量动物及临床试验，证实了缺血心肌经过吸入麻醉药处理后，可以显著地增加心肌对缺血缺氧的耐受性。

1.1 卤代麻醉药

目前临床常用的卤代麻醉药有异氟烷、七氟烷和地氟烷等。治疗剂量的卤代麻醉剂基于预处理和后处理，对术中缺血再灌注的心肌产生保护作用。研究显示，在心脏手术中使用卤代麻醉药可以减轻术后炎症反应，激活抗氧化酶防御系统，增加冠脉灌注，减少心肌细胞凋亡，保留缺血再灌注后的心肌收缩力，缩短气管导管拔管时间，降低术后房颤发生率、心肌梗死率及死亡率。

卤代药物的心肌保护作用主要通过调节G蛋白偶联受体、一氧化氮的合成、细胞内信号通路、基因表达、钾离子通道、钙离子释放、线粒体功能等不同机制来实现。虽然某些卤代麻醉药存在肾毒性、气道刺激性等局限，但这些全身麻醉药可有效保护缺血心肌且易于使用，已经成为心脏手术全身麻醉特别是在使用心肺转流术时的标准麻醉方案。

1.2 氙气稀有气体

氙气是近年开始使用的一种新型吸入麻醉药。氙气具有稳定的血流动力学特性，不经过肝肾代谢，不影响血小板功能，且无恶性高热风险等优势，更有利于高龄、创伤、休克病人的手术麻醉。近年来，大量研究集中于氙气的器官保护。Ruut研究团队将110名院外心脏骤停的昏迷幸存者随机分组两组，一组予以氙气(呼气末浓度40%)联合低温(33 ℃)治疗24 h，另一组予以单独低温治疗，对比了两组的脑弥散张量MRI的分数各向异性、肌钙蛋白-t、左心室功能，结果发现与单独的低温相比，加用氙气可减少肌钙蛋白-t的释放，保留非缺血心肌节段的纵向收缩及射血分数。

参与氙气心肌保护的潜在途径和分子靶点类似于挥发性麻醉药，其中蛋白激酶C-ε及下游靶点p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)的磷酸化和易位是氙气心肌调节信号级联的关键组成部分。由于氙气麻醉效能较弱、成本较高、麻醉深度难以监测等缺点，限制了该药物的使用，以至于缺乏大规模的随机对照研究。因此，氙气在CBP中的心肌保护作用及机制有待进一步探索研究。

1.3 氧化亚氮

氧化亚氮是一种无色、无味、不可燃的气体，其效价低(最低肺泡有效浓度105%)，常作为辅助药物与其他全身麻醉药共同用于术中麻醉。自1972年起，麻醉学界关于心脏病患者能否使用氧化亚氮一直存在争议。Adams等对20名行CBP支持的冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者进行探索研究，结果发现CBP开始前使用氧化亚氮(氧化亚氮和氧气2∶1)较单独吸入33%氧气，平均动脉压和心输出量显著降低。但近年来，陆续出现高质量的研究证实了氧化亚氮对心血管系统的安全性。

Paul团队对7112名已知或存在心血管并发症风险的非心脏手术的患者进行研究，发现氧化亚氮的暴露(30%氧气+70%氧化亚氮)没有增加术后30天死亡率及心血管并发症的风险。总之，目前尚缺乏氧化亚氮用于CBP心脏手术的相关研究，氧化亚氮在此类患者中的安全性有待进一步验证，在此类患者中的心肌保护作用有待探索。

2. 静脉麻醉药

静脉全身麻醉药在心脏手术中的使用有着悠久的历史。随着计算机辅助给药系统的完善，术中麻醉深度监测手段的改进，对药代学和药效学的深入研究，以及各类新型静脉麻醉药的开发应用，静脉麻醉药已成为CBP心脏手术麻醉方案的重要组成。众多国内外研究已证实静脉麻醉药可有效减轻CBP后心肌再灌注损伤，具有心肌保护作用。

2.1 苯二氮卓

苯二氮卓类药物作用于γ-氨基丁酸A受体发挥镇静催眠作用。目前常用制剂包括短效的咪达唑仑、中效的地西泮和长效的劳拉西泮。近两年上市的瑞马唑仑是一种新型超短效制剂，具有诱导速度快、恢复速度快、输注后残余量少、血流动力学稳定、呼吸抑制小等优点。虽然该药在Ⅱb/Ⅲ期临床试验中排除了CPB心脏手术患者，但不断有研究显示瑞马唑仑与现有的其他麻醉药一样，可安全的用于CPB心脏手术。

作为心脏手术中广泛使用的药物，苯二氮卓对缺血再灌注损伤后心肌的影响存在争议。一项研究显示，心血管疾病患者服用0.03 mg/kg地西泮后，可增加冠状动脉血流，降低心肌耗氧量，减少心肌细胞凋亡，改善心肌组织畸变而改善心功能，其作用机制可能与2型C-C 趋化因子受体/肿瘤坏死因子-α(TNF-α)/白细胞介素(IL)/B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白/半胱天冬酶-3途径、Jun氨基末端激酶/p38 MAPK信号通路有关。

但Michael等学者认为心肌缺血前使用咪达唑仑对再灌注后的心肌可能存在有害影响。该研究将小鼠暴露于戊巴比妥、芬太尼、氯胺酮、丙泊酚、咪达唑仑或异氟醚中，测定心肌缺血保护因子Per2mRNA水平，结果咪达唑仑组Per2转录水平显著下调，且心肌梗死面积及肌钙蛋白I血清水平显著增加。

2.2 依托咪酯

依托咪酯是一种非巴比妥类镇静催眠药，其优势在于对呼吸循环系统的抑制轻微，同时可剂量依赖性地减轻心肌缺血再灌注损伤。有研究通过动物试验，证实依托咪酯可降低由缺血再灌注引起的肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I、乳酸脱氢酶及炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的释放，减轻再灌注后心功能不全和心肌损伤。然而研究还发现，诱导剂量的依托咪酯可以通过阻断11β-羟化酶和17α-羟化酶一过性抑制肾上腺皮质功能。给予诱导剂量依托咪酯后，皮质醇和醛固酮水平在30 min内开始降低，24 h后逐渐恢复。

虽然依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制不增加围术期血管升压药需求，不影响拔管时间、ICU住院时间、房颤发生率和30天死亡率，但使用依托咪酯与更高的术后败血症倾向，以及更高的医院感染性肺炎发生率有关。

总之，依托咪酯对于心功能储备差的心脏手术患者的麻醉诱导是较好的选择，在CBP支持的心脏手术中具有确切的心肌保护作用，虽然依托咪酯存在影响预后的一过性肾上腺皮质抑制作用，但并不影响患者的拔管及对升压药的需求。

2.3 丙泊酚

丙泊酚是一种具有抗氧化作用的麻醉药，与吸入麻醉药类似，丙泊酚诱导的预处理和后处理已被证明可以保护心肌，减轻缺血再灌注损害。丙泊酚可降低脂质过氧化物对心肌的作用，限制炎症级联反应，同时通过调节细胞内信号通路、基因表达、钙离子通道、线粒体功能、肥大细胞脱颗粒等不同机制来实现心肌保护。以丙泊酚麻醉为主的全凭静脉麻醉和以卤代麻醉剂为代表的吸入麻醉中，关于哪种麻醉方案更有利于患者预后的争议从未停息。

众多研究已证实，“吸入麻醉药是心脏手术的最佳麻醉剂”这一结论的依据是不充分的，两种麻醉方式对心脏手术患者的预后并无明显差异。Giovanni等在一项包含5400例接受选择性CABG患者的多中心、单盲、对照试验同样发现，使用丙泊酚或吸入麻醉剂的一年全因死亡率及围术期非致死性心梗、不良脑结局、急性肾损伤、肾脏替代治疗、出血相关再次手术、高剂量正性肌力药支持、机械循环支持的发生率均无统计学差异。近年来，吸入麻醉药与静脉麻醉药的争议开始逐渐转为对复合麻醉能否加强心肌保护的探索，但结果出乎意料。

虽然丙泊酚本身具有心脏保护特性，但却减弱了其他药物及缺血预处理操作的心肌保护作用，同时这种相互作用的关系可能与丙泊酚的给药时机有关。Johan等在动物实验中发现，当丙泊酚和地氟烷同时使用时，丙泊酚通过调节线粒体通透性减弱地氟烷的心肌保护作用，而在心肌缺血前使用地氟烷、缺血后使用丙泊酚时，地氟烷的心脏保护作用仍然明显。这一矛盾作用的确切机制尚不清楚，可能与丙泊酚清除其他心脏保护方法所需的活性氧、抑制心脏香草酸受体亚型1等机制有关。

2.4 氯胺酮

氯胺酮是一种主要作用于N-甲基-D-天门冬氨酸及环核苷酸门控阳离子通道1的静脉麻醉药。不同于其他麻醉剂，氯胺酮对心血管的作用表现为兴奋交感神经系统和抑制去甲肾上腺素再摄取，表现为升高动脉压及肺动脉压，增加心率、心输出及心肌做功。在心脏手术中，氯胺酮较丙泊酚可以维持更稳定的血流动力学，在低血容量、出血及心脏压塞的患者中具有优势，但由于交感兴奋，单独使用氯胺酮并不是最佳选择。

近年有学者将具有去交感作用的右美与氯胺酮联合用于心脏手术患者，结果右美托咪啶(DEX)-氯胺酮组合(诱导DEX 1 μg/kg>10 min，氯胺酮1～2 mg/kg；维持DEX 0.2～1 μg/kg·h，氯胺酮1～4 mg/kg·h；ICU DEX 0.2 μg/kg·h，氯胺酮0.25 mg/kg·h)较芬太尼-丙泊酚麻醉拥有更稳定的血流动力学，血清皮质醇水平更低，拔管时间更早。氯胺酮还可以减轻缺血再灌注引起的氧化应激及炎症反应，且与右美托咪定具有相似性。

Dale等对包含331例患者的6项研究进行系统综述(4项研究针对接受冠状动脉搭桥术的患者，2项研究针对接受腹部大手术的患者)，发现术中给予氯胺酮(0.15～3 mg/kg)可显著抑制术后早期IL-6水平，提高IL-10水平。Tamer等发现对小儿心脏手术患者，仅给予负荷剂量(2 mg/kg)或继续持续输注氯胺酮(50 μg/(kg·min))，没有明显减轻炎症反应，这可能与儿科患者行CBP支持的心脏手术时的炎症反应比成人更明显相关。

2.5 右美托咪定

DEX是一种高度特异性的α2肾上腺素能受体激动剂，近年来在CBP心脏手术中已被广泛用作麻醉辅助剂，帮助缓解手术创伤引起的氧化应激、炎症反应和免疫抑制。DEX可降低CBP心脏手术中心率及血压，减轻插管、切皮、锯胸骨等刺激，稳定血流动力学。Chen等研究了90例风湿性心脏瓣膜置换术患者的围术期循环变化，结果发现，不管是仅给予负荷剂量(麻醉诱导前予以1.0 μg/kg，静脉泵注10 min)还是继续给予维持剂量[0.5 μg/(kg·h)至手术结束]，DEX的使用可显著减慢CBP前的心率，但不影响平均动脉压，术后24 h DEX组平均动脉压显著高于对照组。

DEX还可保护缺血再灌注损伤后心肌的收缩及舒张功能。He在大鼠实验中观察到，DEX预处理后左心室变化压(左室收缩压-左室舒张末压)、左心室压力最大上升率和左心室压力最大下降率均高于对照组，认为DEX对缺血再灌注损伤后心肌的舒缩功能均有显著改善。

另外，DEX可以抑制窦房结及房室结的功能，减少围术期快速性心律失常的发生。Peng的一项包含23项研究7635例心脏手术患者的荟萃分析显示，DEX在心血管手术中的使用与降低术后心脏骤停、房颤和精神错乱的发生率相关。而Ling、Zhu在荟萃研究中则发现DEX可以降低心脏手术后室颤的发生率，并不能降低房颤的发生，但如果患者有房颤病史，DEX可能会降低房颤的发生。

最近一项随机、对照、三盲试验也否定了右美对房颤的影响，该研究认为从麻醉诱导开始输注DEX并持续24 h时，并没有减少心脏手术术后房性心律失常发生率。另外还有研究显示，右美可以降低室间隔缺损修复的先天性心脏手术后交界性异位心动过速的发生。

DEX的心肌保护作用机制目前尚不清楚，大量研究认为主要包括：减轻炎症反应、调节自噬、抑制凋亡及铁死亡、减轻手术应激、减轻肥大细胞脱颗粒、调节缓激肽的表达等。总之，DEX在CBP中的心肌保护作用确切，但使用后常见低血压、心动过缓等不良反应，因此对于处于循环极不稳定状态，或需较快心率以维持心输出的患者而言，应谨慎使用。

3. 小结

总之，卤代类吸入麻醉药、氙气、丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮及右美托咪定可减轻CBP后炎症反应，改善心脏功能，对缺血再灌注的心肌具有确切的保护作用，而苯二氮卓、氧化亚氮对再灌注心肌是否有益尚存在争议。另外，使用一种单一的技术或药物来克服CBP心脏手术中的所有挑战，降低并发症的发生率和死亡率，改善患者预后，这是非常困难的。

不管是吸入麻醉药还是静脉麻醉药，在CBP期间都有其固有的风险和技术问题，意识到每种药物的优势和局限，从而针对不同的患者选择最佳的麻醉方案才是每个麻醉医生应该关注的重点。目前，已有部分研究开始探索多种药物联合使用时的心肌保护作用，如右美托咪定与氯胺酮、地氟烷与丙泊酚、咪达唑仑与氯胺酮等，这些更贴近临床的研究将是未来探索的主要方向。

来源：汪子钰，荣漫，刘斌.全身麻醉药在体外循环中的心肌保护作用研究进展[J].西部医学，2024，36(09):1396-1399+1404.

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