作者：张弋珂，韩超峰，海军军医大学
疼痛造成巨大的个人和社会经济负担，影响了全球30%以上的人。与其他健康问题相比，疼痛对生活质量的负面影响大，造成残疾多。疼痛的总经济成本估计高达GDP的3%，每年治疗疼痛的费用超过治疗
首先，炎症反应导致细胞因子等炎症介质释放，炎症介质可以直接刺激神经末梢，导致
小胶质细胞是中枢神经系统中的一类神经胶质细胞，在维持脑内稳态、清除神经元碎片、消除感染和参与炎症等方面发挥重要的作用。脂质是常见的生物分子，种类多、结构功能复杂，不仅作为代谢底物在代谢、分解过程中释放能量，供给生命活动，同时也是十分重要的信号分子，在调节信号通路中具有关键作用。脂质代谢的异常，在神经炎症中具有重要作用。神经炎症是指在神经系统中发生的炎症反应。
神经组织受到损伤、感染、疾病等刺激时，通过激活炎症反应，发挥免疫系统作用。神经炎症涉及多种细胞，包括神经元、神经胶质细胞、免疫细胞等，其中小胶质细胞的作用尤为重要。神经炎症的发生还依赖各种促炎介质（如细胞因子、前列腺素、活性氧和活性氮等）的释放。本文将对脂质代谢与炎症反应在疼痛中的相互作用及其对疼痛发展与消退的影响进行述评，包括痛觉敏化以及小胶质细胞在其中的作用。
1. 神经炎症与疼痛
在神经系统中，神经炎症通过促进神经元与神经胶质细胞之间的信号相互作用来实现对疼痛的调节，这种相互作用很大程度上依赖于趋化因子及其受体。趋化因子在神经系统中广泛表达，参与神经性疼痛形成，其作用包括：外周白细胞迁移和激活、细胞黏附、T细胞激活等。神经元和神经胶质细胞都可以表达趋化因子及其受体，其相互作用包括2个方面：首先，神经元表达趋化因子，神经胶质细胞表达相应的受体；其次，神经胶质细胞表达趋化因子，神经元表达受体。神经系统中的趋化因子通过促进神经元和神经胶质细胞间的信号相互作用诱导、维持疼痛。
2. 小胶质细胞在疼痛中的作用
2.1 小胶质细胞与周围神经损伤后的神经性疼痛
周围神经损伤（peripheral nerve injury,PNI）可诱导受损感觉神经元中的集落刺激因子1（colony stimulating factor 1,CSF-1）表达量迅速增加。CSF-1被转运到脊髓，作用于脊髓小胶质细胞CSF-1受体（colony stimulating factor 1 receptor,CSF-1R），从而诱导小胶质细胞增生和疼痛形成。在脊髓中，CSF-1R仅在小胶质细胞中表达，而CSF-1是小胶质细胞激活的必要和充分条件，也是神经性疼痛的必要条件。
感觉神经元在受到损伤后也会释放几种趋化因子激活小胶质细胞。CC基序趋化因子受体2（C-C motif chemokine receptor 2,CCR2）表达量在神经损伤后大幅度上调，并参与形成神经性疼痛。尽管CCR2与神经性疼痛的小胶质细胞激活有关，但其在脊髓背角的小胶质细胞的表达尚未得到确证。有证据表明，另一种受损背根神经节神经元释放的CXC基序趋化因子配体1（C-X-C motif chemokine ligand 1,CXCL1），通过CX3C基序趋化因子受体1（C-X3-C motif chemokine receptor 1,CX3CR1）诱导小胶质细胞增生和机械异常性疼痛。
神经元蛋白酶在小胶质细胞活化中也起着重要作用。神经损伤诱导背根神经节神经元中基质金属蛋白酶-9 （matrix metalloproteinase-9,MMP-9）表达的快速和短暂上调，有助于诱导神经性疼痛，但不能维持疼痛。MMP-9抑制或下调可减少小胶质细胞增生和机械异常性疼痛。
此外，神经损伤后小胶质细胞信号分子上调，包括嘌呤受体、Toll样受体、趋化因子受体、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）、转录因子等信号分子，促进神经性疼痛。
2.2 小胶质细胞与其他病理性疼痛
尽管PNI显著促进脊髓小胶质细胞增生，但其他损伤（如炎症、癌症、药物治疗如化疗或慢性阿片类药物暴露）引起的小胶质细胞增生在很大程度上显示出可变性，可能与这些伤害的严重程度不同有关。这些病理性疼痛并不一定与小胶质细胞增生有关。
新近证据表明，小胶质细胞信号调节急性炎性疼痛，特别是动物后爪足底注射稀释甲醛溶液（5%）诱导的第2阶段自发疼痛，其行为表现为动物受影响的后爪退缩和舔舐后爪。由于这种自发性疼痛只持续不到60 min，因此在
小胶质细胞在癌症疼痛中也发挥作用，并且在不同啮齿类动物
2.3 小胶质细胞与疼痛缓解
一项对神经性疼痛（脊神经横断）PNI模型的研究表明，疼痛发生后脊髓背角中出现一种具有不同基因表达谱的小胶质细胞亚群，这是疼痛缓解的必要条件，揭示脊髓小胶质细胞在疼痛缓解方面的作用，不同于前文介绍的在疼痛加剧中的作用。
一组独特的小胶质细胞表达CD11c（ITGAX）。CD11c又称为白细胞整合素，经常被用作识别树突状细胞（dendritic cell,DC）的标志物，可标志骨髓中的DC祖细胞和外周组织中的DC。在使用ITGAX-报告基因小鼠系的研究中，CD11c+细胞在中枢神经系统内的存在和空间分布清晰可见，健康大脑中的CD11c+细胞至少由2种不同的群体组成：一种来自骨髓迁移的DC，半衰期为5～7 d，与脾中的DC相似；另一种则是CD11c+小胶质细胞。
此外，在人脑中还发现表达更高水平CD11c的TMEM119+P2Y12R+小胶质细胞亚群。在脊髓内，正常成年ITGAX-Venus小鼠的CD11c+细胞数量较少（约占CD45+CD11b+细胞总数的10%），但几乎所有CD11c+细胞都表达P2Y12R或hexb-cre衍生的报告蛋白，表明它们是小胶质细胞。PNI发生后，CD11c+细胞的数量明显增加，上述标志物仍呈阳性，这表明在健康和PNI条件下，脊髓背角中的CD11c+细胞来自常驻小胶质细胞。
研究表明，PNI后第7天CD11c+小胶质细胞耗损对疼痛行为无影响。然而，PNI后2周耗尽CD11c+脊髓小胶质细胞的小鼠在PNI后几周内并未表现出疼痛行为缓解。PNI后CD11c+小胶质细胞逐渐增加，并在1个月后达到峰值。这些结果表明，在疼痛发生后，CD11c+小胶质细胞具有缓解疼痛的作用，为疼痛自愈所必需，其数量变化对于后续疼痛自愈和复发至关重要。
2.4 小胶质细胞与突触可塑性
PNI后小胶质细胞的特性变化之一是脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的释放。神经损伤引起的S1皮质突触重塑和锥体细胞过度活跃可通过小胶质细胞特异性BDNF消耗而改变，BDNF促进PNI后的突触可塑性和疼痛超敏。小胶质细胞BDNF的特异性缺失也可抑制PNI引起的疼痛，提示小胶质细胞通过释放生长因子调节疼痛相关的突触可塑性。小胶质细胞释放的BDNF在疼痛发展过程中的作用是改变突触的结构和功能，导致突触前和突触后神经元兴奋性过度增加。BDNF的来源可能是表达嘌呤能受体P2X4的小胶质细胞，P2X4是ATP受体之一，可能是脊髓小胶质细胞共有的ATP受体。
此外，小胶质细胞分泌的IL-10被证明有助于突触形成，从而增加疼痛。因此，IL-10可能是连接突触可塑性和疼痛发展的另一个因素。研究表明，IL-10可从髓细胞触发受体2（TREM2）调控的抗炎表型小胶质细胞中释放。CX3CR1、P2Y12、C1q和TREM2也是导致疼痛行为的突触形成和消除或碎片清除相关的因子，其表达水平在神经性损伤区及其周围区域升高。
总之，大脑小胶质细胞参与大脑远端损伤核心区域的伤害性变化。研究诱发突触可塑性的详细机制有助于探索治疗慢性疼痛的新靶点。
3. 脂质调节疼痛中的炎症反应及小胶质细胞
3.1 胆固醇代谢和稳态通过调节炎症参与疼痛
胆固醇是一种环戊烷多氢菲的衍生物，是哺乳动物中主要的甾体类化合物，在基本的细胞生命活动中起重要作用。大脑是富含胆固醇的器官，但由于血脑屏障的存在，胆固醇在大脑内的代谢独立于外周组织。胆固醇在神经元中通过KandutschRussell途径合成，在神经胶质细胞中通过Bloch途径合成，成熟神经元主要依靠神经胶质细胞提供胆固醇。脑胆固醇代谢主要受到大脑中的载脂蛋白（ApoE）、ATP结合盒式转运蛋白、LDL受体家族、脂蛋白源性胆固醇的NPC1/NPC2再分布等调节。
神经胶质细胞中富含胆固醇的膜筏作为参与脊髓神经炎症和疼痛处理的膜受体和通道的局部组织基质。同时，胆固醇外排、胆固醇的生物合成、鞘脂类代谢等相关过程具有调节神经炎症的作用，进而通过前文提到的分泌趋化因子等方式参与疼痛。此外，新近研究表明，细胞膜上过多的胆固醇块可改变细胞激活疼痛缓解的能力，干扰机体疼痛缓解。目前已知胆固醇代谢对神经炎症具有调节作用，而通过调节胆固醇代谢，缓解炎症则需要进一步的研究论证。
3.2 内源性大麻素系统通过调节炎症参与疼痛
内源性大麻素（endogenous cannabinoids,eCBs）是基于脂质的逆行信使，内源生成，半衰期较短，与主要大麻素受体CB1、CB2结合后，介导体内细胞间通讯的多种机制。内源性大麻素系统（endogenous cannabinoid system,ECS）由内源性大麻素、大麻素受体和负责内源性大麻素合成和降解的酶组成，该系统遍布全身，包括中枢神经系统、免疫系统、肝、生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统和骨骼肌。ECS是一个广泛的神经调节网络，既参与中枢神经系统的发育，又参与很多认知和生理过程调节。
CB1和CB2是最典型的内源性大麻素受体，两者都是G蛋白偶联受体，主要与抑制性G蛋白偶联。它们抑制腺苷酸环化酶和某些电压敏感的钙通道，刺激MAPK和内向整流钾通道（GIRKs），并招募β-阻滞蛋白。
ECS调节炎症的功能主要通过小胶质细胞实现。小胶质细胞可以由无反应型或监视型（M0）转化为促炎型（M1）或抗炎型（M2），小胶质细胞的ECS在不同的表型中变化很大。体外用内源性大麻素处理小胶质细胞可导致CB1和CB2受体mRNA上调，而内源性大麻素激活CB1或CB2受体也被证明可诱导小胶质细胞向M2表型转变，同时上调抗炎标志物（如精氨酸酶1和细胞因子信号转导抑制因子3）的mRNA和蛋白表达。
内源性大麻素促进小胶质细胞由无反应型向抗炎型转变，有助于释放更多内源性大麻素。当体内的炎症过程启动时，内源性大麻素的水平上升，内源性大麻素与CB2受体的结合可减少免疫细胞释放的炎症介质，从而减轻炎症引起的疼痛。同时，内源性大麻素与CB1受体的相互作用有助于调节神经传递，抑制疼痛信号的传递。因此，调控ECS或许是治疗神经炎症的有效办法。
3.3 脂质活性氧介导铁死亡参与疼痛
多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,PUFAs）是人体无法自主合成的必需脂肪酸，必须通过饮食摄取，适度摄入PUFAs对人体有益。PUFAs是膜磷脂的结构成分，通过影响膜性质来调节细胞功能，参与维持神经系统功能、调节免疫反应。PUFAs主要可分为2种类型：Omega-3和Omega-6脂肪酸。
Omega-3脂肪酸具有抗炎症、降血脂、保护心脑血管健康等作用，而Omega-6脂肪酸则被认为更易引发炎症反应。大脑富含花生四烯酸和二十二碳六烯酸这2种PUFAs，虽然它们主要被酯化成脑磷脂，但也可从膜中释放，并转化为高生物活性分子。近年来，PUFAs在神经系统中的作用，特别是其与铁死亡的联系，持续受到关注。
铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式。研究表明，膜脂的PUFAs链可与活性氧（reactive oxygen species,ROS）反应形成脂质活性氧。不饱和脂肪酸可以通过酶促或非酶促氧化反应生成脂质H2O2，与铁结合产生有毒的脂质自由基，造成细胞损伤，这些自由基可以转移不饱和脂肪酸附近的质子，引发新一轮脂质氧化反应，进一步传递氧化损伤，引发铁死亡。
这个复杂的循环不断诱导脂质活性氧的生成和铁死亡，从而不断地造成细胞损伤。铁死亡过程中产生的损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns,DAMP）分子，如ROS、循环核酸、高迁移率族蛋白B1、铁依赖性转运蛋白和前列腺素，通过神经免疫途径激活神经胶质细胞，被激活的神经胶质细胞产生一系列的炎症因子，引发神经元损伤和神经炎症，进而诱导疼痛，并导致相关的神经系统疾病。
3.4 小胶质细胞中的脂质代谢与神经炎症
小胶质细胞脂质代谢参与小胶质细胞激活和效应功能（如迁移、吞噬和炎症）的调控，并且在神经炎症中，小胶质细胞脂质代谢的紊乱与脑功能改变有关，小胶质细胞脂质代谢与肥胖、衰老和神经退行性疾病也有密切关系。作为中枢神经系统的卫士，小胶质细胞表达许多受体以感知间质脂质组成的变化，一旦检测到干扰，小胶质细胞脂质组将全面重塑，以支持炎症信号传导和效应功能。
不同种类的脂肪酶通过催化脂质从脂蛋白、细胞储存库和膜中释放，调节小胶质细胞脂质代谢。在细胞表面，
无论是在细胞质中，还是在细胞表面，脂肪酶同种异构体的缺失都与线粒体功能受损和ATP产生减少有关，这表明正常的脂质加工对于维持小胶质细胞代谢适应性至关重要。小胶质细胞反应也受一系列磷脂酶调控，这些磷脂酶催化花生四烯酸从膜磷脂中释放，该反应触发脂质激素合成，如类二十烷酸和溶血磷脂，它们调节小胶质细胞中的炎症信号、氧化还原信号的表达以及细胞迁移。磷脂酶是小胶质细胞免疫的核心组成部分，其活性与炎症增强有关，并被认为是治疗神经炎症的潜在靶点。
小胶质细胞表型转变的特征是细胞脂质组的全面重塑。在模式识别受体激活或吞噬介导的细胞内脂肪酸增加后，脂质生物合成程序启动，激活吞噬细胞。这些信号通路汇聚于脂质响应元件，如肝X受体（liver X receptor,LXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptor,PPAR），它们参与脂质合成和成熟的酶表达。线粒体被认为是调节炎症反应的中心，线粒体功能的适应和伴随糖酵解增强是介导吞噬细胞脂质合成程序的重要环节。在促炎小胶质细胞和巨噬细胞中，线粒体显示出以柠檬酸和琥珀酸积累为特征的三羧酸循环中断。
过量的柠檬酸盐被运输至细胞质中，转化为线粒体外乙酰
4. 展望
综上所述，一些脂质物质的代谢对神经炎症发挥调控作用，并且介绍了其参与疼痛的一些机制。脂质分子在生命体中种类繁多，代谢过程极具复杂性，更多未知的脂质代谢调控炎症的途径需要进一步研究探索。更好阐释脂质代谢调控神经炎症在疼痛中的作用，有利于揭示疼痛发生机制，提供治疗疼痛的新策略。脂质代谢调控炎症反应在疼痛中的作用是一个复杂而相互关联的过程。
目前针对脂质代谢调控炎症反应影响疼痛的研究仍存在未解决的问题：如何通过影响特定的脂质信号通路，有效减轻炎症引起的疼痛？长期和短期的脂质代谢不平衡对炎症和疼痛的影响有何异同？进一步研究脂质代谢与炎症反应之间的关系，以及探索相关的分子机制和治疗方法，对于深入理解疼痛的发生机制，并开发新的疼痛治疗策略具有重要意义。
来源：张弋珂,韩超峰.脂质代谢调控炎症反应在疼痛研究的进展[J].解剖学杂志,2024,47（04）:283-288.
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