截图来源：The Lancet Neurology

一

2023年是肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗的标志性一年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了托夫生（Tofersen），这是首个针对超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变患者的基因治疗。2024年10月，托夫生注射液在我国获批，用于治疗携带SOD1基因突变的成人ALS患者。欧洲药品管理局进一步建议在特殊情况下对tofersen进行市场授权。真实世界研究表明，托夫生对减缓SOD1相关ALS的临床进展具有一定效果，预计2025年将带来更多的有效性证据。

TDP-43是一种主要存在于细胞核中的蛋白质，已知在许多ALS患者中被错误定位到细胞质中，使其成为重要的治疗靶点，因为这可能是病理级联反应中的一个非常早期的事件。因此，利用功能生物标志物有效识别TDP-43的功能丧失对于未来针对TDP-43的治疗试验非常重要。2024年发表的两项研究确定了散发性ALS患者和C9orf72突变患者中TDP-43功能丧失的脑脊液生物标志物。TDP-43功能丧失的生物标志物不仅对ALS研究重要，对额颞叶痴呆和阿尔茨海默病的研究也具有重要意义。因此，TDP-43生物标志物在药物开发和未来临床亚组方面的潜在应用潜力巨大。

二

在周围神经病领域，SARM1被认为是一种关键酶，它整合了导致轴突变性的几种不同途径，先前的研究表明，Sarm1缺失的周围神经病小鼠模型在保护轴突方面的作用。虽然这些实验结果尚未转化为临床应用，SARM1抑制剂的使用仍是一个活跃的研究领域，目前在神经肌肉疾病中正在进行1期临床试验。

周围神经病变的另一个重点是开发新型抗痛觉疗法。在一项2期临床试验中，suzetregine（一种电压门控钠通道NaV1.8抑制剂）正在研究用于疼痛性糖尿病神经病患者，主要结果测量指标为基线变化的数字疼痛评分。2024年，suzetregine获得的FDA快速通道和突破性疗法认定，用于治疗急性疼痛，预计将在2025年做出全面批准决定。如果suzetregine获得批准，该药物将成为20多年来治疗急性疼痛的第一种新型药物。

三

在肌肉疾病治疗方面，2024年FDA扩大了对Delandistrogene moxeparvovec-rokl的批准，这是一种基于腺相关病毒的基因疗法，用于治疗4岁以上的DMD患者。

小分子药物，包括作为皮质类固醇替代的vamorolone和HDAC抑制剂givinostat，在2024年也显示出在减缓DMD病程方面的疗效并获得FDA批准。在vamorolone的交叉研究中，121名DMD患者完成全程48周的治疗。分析显示，Vamorolone能持续改善DMD患者的运动功能，甚至可部分逆转激素相关不良反应。在givinostat研究中，共纳入6周岁以上可行走的DMD患儿179名。研究结果显示，药物治疗达到了主要终点，经过1.5年的治疗，接受Givinostat治疗的患者爬4级楼梯的平均时间较基线下降了1.25秒，而对照组下降了3.03秒，两者间的差值为1.78秒(P=0.037)。

RNA定向治疗骨骼肌的进展已促成针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和强直性肌营养不良1型（DM1）的临床试验的启动。FORTITUDE随机、安慰剂对照临床试验测试了delpacibart braxlosiran在FSHD患者中的安全性和有效性。分析显示，接受该疗法的面肩肱型肌营养不良症患者，其受DUX4调控的基因一致性地下调超过50%，并展现肌肉功能改善趋势。ACHIEVE随机、安慰剂对照临床试验将测试DYNE-101在强直性肌营养不良1型患者中的安全性和有效性。ACHIEVE的主要结果指标为治疗出现的不良事件，以及若干次级药代动力学和有效性结果指标。

四

在炎症性肌病领域，CAR-T疗法作为这些慢性疾病的治疗策略在开创性的概念验证研究中得到成功测试。在一项病例系列中，15名患者（其中3名患有肌炎）接受了该干预，所有人均显示出美国风湿病学会-欧洲风湿病防治联合会（ACR-EULAR）明显临床应答。这些发现为关键临床试验铺平了道路。

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