作者：王　莉，丁　锦，皖南医学院，皖南医学院第一附属医院妇产科

子宫内膜异位症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，ＥＭｓ）是一类慢性炎症性、激素依赖性妇科疾病，影响全世界约１．９亿女性的生殖健康［１］。ＥＭｓ导致盆腔微环境的改变，疼痛和不孕是其主要表现［２］。ＥＭｓ复杂的发病机制导致其缺乏有效的治疗手段［３］。人类肠道、皮肤、肺、口腔、阴道等都含有许多非致病性的共生微生物，人类微生物群通过维持结构、免疫、代谢和神经稳态对身体健康产生积极影响。近期多项研究显示，ＥＭｓ患者的微生物群（肠道、阴道、宫颈、子宫／子宫内膜）与无ＥＭｓ女性存在差异［４－５］，主要表现为有益微生物减少和致病微生物增加，从而导致一系列代谢组学和蛋白组学变化，这提示微生物菌群紊乱可能参与ＥＭｓ的发生发展。本文对微生物组学在ＥＭｓ中的研究作一综述。

１　微生物组学与ＥＭｓ的关系

１．１　ＥＭｓ肠道菌群特征　肠道微生物约有１０１４种，为人体最大的微生物群，主要由厚壁菌门和拟杆菌门两大显形门构成，而二者比值升高，微生物多样性减少，通常意味着肠道菌群失调［６］。Ｓｈａｎ等［７］对１２例Ⅲ～Ⅳ期ＥＭｓ患者及对照者的粪便进行１６ＳｒＲＮＡ高通量测序观察肠道微生物群的差异，与对照组相比，ＥＭｓ组肠道微生物群的α多样性偏低，厚壁菌门／拟杆菌门比例升高。放线菌、再生菌、布劳特菌、双歧杆菌、多拉菌和链球菌等菌群丰度在两组之间有明显差异。在ＥＭｓ组中丰度最高的菌群是Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ⁃７，而在对照组中是Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ⁃２。另一项研究［８］发现，拟杆菌、梭菌、科里杆菌和γ变形杆菌在ＥＭｓ和对照组之间差异显著。Ｈｕａｎｇ等［９］发现，ＥＭｓ患者的肠道保护性微生物群明显减少，而腹腔液中的致病菌丰度增加。为了进一步研究肠道菌群与ＥＭｓ之间的联系，有研究者建立ＥＭｓ小鼠模型以检测肠道微生物组成及变化，发现建模４２ｄ后ＥＭｓ模型组小鼠粪便种菌群中厚壁菌门丰度增加、拟杆菌门丰度降低，表明ＥＭｓ诱导了肠道菌群失调。此外，Ｃｈａｄｃｈａｎ等［１０］将经抗生素治疗恢复的模型鼠分别给予ＥＭｓ小鼠粪便和健康小鼠粪便灌胃处理，发现ＥＭｓ小鼠粪便组模型鼠病灶很快复发，而健康小鼠粪便组无明显变化。这些研究表明，肠道微生物群菌群改变与ＥＭｓ存在相关性，肠道菌群失衡可诱导炎症发生，且可能与ＥＭｓ反复复发有关。

１．２　ＥＭｓ阴道／宫颈分泌物菌群特征　乳杆菌是阴道内的有益菌，具有维持菌群平衡的作用，阴道乳杆菌的缺失与ＥＭｓ显著相关（Ｐ＝０．０２１）［１１］。Ⅲ／Ⅳ期ＥＭｓ患者生殖道内加德纳菌属、链球菌属和志贺菌属等机会致病菌显著增加。在ＥＭｓ的进展过程中，宫颈微生物组出现厚壁菌门增加和放线菌门、拟杆菌门减少的趋势。与阴道微生物群不同，宫颈微生物群乳酸杆菌、链球菌的上调和小类杆菌属的减少，通常与ＥＭｓ高分期、ＤＩＥ、ＣＡ１２５水平升高、剧烈疼痛和不孕有关，宫颈微生物组的丰度和多样性降低与ＥＭｓ临床症状严重程度相关［１２］。

１．３　ＥＭｓ腹腔液菌群特征　Ｌｅｅ等［１３］从ＥＭｓ腹膜液样本中分离出细胞外囊泡测序发现，微生物多样性分析显示，两组在门、纲、目、科、属水平上的微生物群落差异显著，不动杆菌、假单胞菌、链球菌和Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ的丰度显著增加，丙酸杆菌、放线菌和罗氏菌的丰度显著减少。Ｙｕａｎ等［１４］研究发现，ＥＭｓ组与对照组腹膜液中均以罗尔斯通菌属为主，两组差异无统计学意义，而ＥＭｓ组腹腔液中的食酸菌属（Ｐ＝０．０１）、德沃斯氏菌属（Ｐ＝０．０３）、甲基杆菌（Ｐ＝０．０３）、考拉杆菌属（Ｐ＝０．０３）和链球菌（Ｐ＝０．０４）含量高于对照组，短波单胞菌属（Ｐ＝０．０１）和寡养单胞菌（Ｐ＝０．０４）含量低于对照组。然而，另一项研究发现，ＥＭｓ的腹膜液和卵巢囊性液几乎是无菌的，仅表现为阴道和子宫内膜微生物群失调［１５］。但随着研究的深入，这种看法被越来越多的证据推翻。Ｃｈｅｎ等［１６］研究发现，女性生殖道是一个微生物连续体，子宫、输卵管和腹腔液中存在与阴道不同的微生物群落，表明上生殖道及腹腔液并非是无菌的。ＥＭｓ腹膜液菌群改变可能与下生殖道微生物逆行以及肠道菌群改变引起肠壁通透性增加使肠内菌群移位相关［１７－１８］。研究结果提示，ＥＭｓ腹膜环境中的微生物组成发生了改变，仍需进一步研究验证腹膜生态失调本身是否导致ＥＭｓ的发生和进展。

１．４　ＥＭｓ微生态环境相互作用关系　人体内环境各菌群不是独立的，而是一个相互依存、动态平衡的整体，肠道、生殖道、盆腹腔菌群相互交通，通过炎症反应、肠道生殖道蠕动以及通透性改变促进菌群的移位和交流。多项研究显示，健康人和ＥＭｓ患者微生物群落在门、纲、目、科和属水平上存在显著差异。菌群可能通过介导炎症反应、调控免疫应答、干扰雌激素代谢等途径参与ＥＭｓ的发生发展过程。见表１。

２　微生物组学参与ＥＭｓ发生的可能机制

２．１　细菌污染假说　“细菌污染假说”（ｂａｃｔｅｒｉａｌｃｏｎｔａｍｉｎａ⁃ｔｉｏｎｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）由日本学者首次于２０１８年提出［２２］，ＥＭｓ患者腹腔液中含有与经血逆流有关的大量细菌内毒素，内毒素促使盆腔炎症发生，炎症与卵巢类固醇激素之间持续的相互作用以及盆腔环境的应激反应，诱发了ＥＭｓ的生长和进展。Ｍｕｒａｏｋａ等［２３］发现，梭杆菌感染子宫内膜细胞后可激活ＴＧＦ⁃β信号，导致静止的成纤维细胞转变为转胶蛋白阳性的肌母细胞，并获得了体外增殖、黏附和迁移的能力，阐释了梭杆菌感染ＥＭｓ的发病机制，提出了根除梭杆菌可能是治疗ＥＭｓ的一种新方法。学术期刊Ｎａｔｕｒｅ评论其是一个令人振奋的研究成果，认为其开创了内异症的细菌感染的机制研究［２４］。

２．２　免疫失衡　免疫细胞是生殖道微环境的重要组成部分，分泌大量的细胞因子和趋化因子。目前的研究结果表明，巨噬细胞影响ＥＭｓ的发展［２５－２６］，ＥＭｓ病变中巨噬细胞数增加，Ｍ２／Ｍ１比值增加。微生物生态失调可能影响巨噬细胞介导的ＥＭｓ免疫失衡。一项研究证实，大肠杆菌通过诱导腹腔巨噬细胞Ｍ１极性和ＩＬ⁃１信号通路抑制ＥＭｓ［２５］。Ｗｅｉ等［２７］研究发现，肠道生态失调后衍生β⁃葡萄糖醛酸酶，后者促进巨噬细胞极化，影响内膜间质细胞增殖、侵袭和迁移，诱导巨噬细胞浸润和ＥＭｓ的发生。综上，肠道微生物群可能在巨噬细胞介导免疫失衡，免疫刺激可能导致炎症、粘连和血管生成的恶性循环，从而促进异位子宫内膜着床和生长。

２．３　雌激素代谢异常　ＥＭｓ是雌激素依赖性疾病，与雌激素水平密切相关。肠道微生物群是循环雌激素的重要调节因子，肠道微生物群通过β⁃葡萄糖醛酸酶参与对雌激素水平的调节［２８］。Ｌｅ等［２９］研究发现，ＥＭｓ患者的胃肠道细菌群落具有较高的多样性和丰度，β⁃葡萄糖醛酸酶分泌增加，将雌激素解偶联为其活性代谢物，促进雌激素下游效应。Ｓｈａｎ等［７］研究发现，内异症患者血清Ｅ２水平显著升高，且与粪便中Ｂｌａｕｔｉａ菌属和Ｄｏｒｅａ菌属丰度呈正相关。同时，肠道菌群通过酶和其他途径在活性激素的重吸收中起重要作用。研究报道，部分肠道微生物群如瘤胃球菌科和梭状芽孢杆菌，影响血清雌激素水平。然而，肠道微生物群与雌激素水平之间的关系可能是双向的［８］，即肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与ＥＭｓ的发展和临床症状，而ＥＭｓ及其激素水平也可能影响肠道微生物群的组成。

３　微生物组学在ＥＭｓ诊断与治疗中的潜在价值

３．１　微生物组学的诊断潜在价值　Ｓｅｒ等［５］总结了ＥＭｓ潜在的微生物标志物：詹氏乳杆菌科、卟啉单胞菌科、紫单胞菌科、瘤胃菌科可作为Ⅰ～Ⅱ期诊断标记物，短双歧杆菌和链球菌科成员（如无乳链球菌）可作为Ⅲ～Ⅳ期的诊断标记物。

Ｈｕａｎｇ等［１９］研究发现，ＥＭｓ患者的粪便和腹腔液微生物群落与对照组明显不同，腹腔液中病原体丰度增加，粪便中保护性微生物减少，而瘤胃球菌属和假单胞菌属分别在肠道和腹腔液中可作为潜在的生物标志物。此外，肠道微生物群在诊断ＥＭｓ方面优于宫颈微生物群。Ｃｈａｏ等［２０］研究发现，当双歧梭菌相对丰度大于０．００１１０５％，罗伊氏乳杆菌相对丰度小于０．１９１１３４９％时，诊断ＥＭｓ的敏感性和特异性分别达８１．０８％和５２．０％。这些研究提示微生物组学具有作为ＥＭｓ早期无创诊断的潜在价值。

３．２　微生物组学的治疗潜在价值　Ｌｕ等［２１］对ＥＭｓ小鼠模型分组进行阴道菌群移植和皮下注射ＧｎＲＨ⁃ａ治疗，阴道菌群移植组治疗后ＩＬ⁃１β、ＩＬ⁃６、ＴＮＦ⁃α等炎症因子显著下降，异位病灶得到抑制，表明阴道菌群移植有助于治疗小鼠ＥＭｓ。一项研究发现，ＥＭｓ小鼠粪便中短链脂肪酸和正丁酸含量低于无ＥＭｓ小鼠，使用肠道微生物代谢产物正丁酸治疗后，在内异症小鼠模型中观察到ＥＭｓ细胞的生长明显受到抑制［３０］。但由于人与小鼠生殖道、肠道菌群差异较大，菌群移植作用机制及临床转化应用仍需进一步研究。一项针对３７例手术确诊ＥＭｓ患者的临床对照研究发现，持续８周每日口服乳酸菌胶囊，干预后８、１２周，使用视觉模拟量表（ｖｉｓｕａｌａｎ⁃ａｌｏｇｕｅｓｃａｌｅ，ＶＡＳ）评估患者的痛经、性交困难和慢性盆腔疼痛的严重程度，显示口服乳酸菌对ＥＭｓ相关疼痛有一定改善作用［３１］。

４　总结与展望

基于１６Ｓ核糖体⁃ＲＮＡ的高通量测序是目前鉴定微生物群的常用方法，根据微生物ＤＮＡ序列判断可能存在的微生物，但ＤＮＡ序列并不等同于存在活细菌［３２］。因此，内异症与正常人群之间是否存在差异表达的菌群，或存在差异表达的菌群种类和作用有待进一步的高质量研究证实。微生物群及其代谢产物与ＥＭｓ相关性及机制研究将是ＥＭｓ的研究热点。由于ＥＭｓ早期诊断困难，目前内异症的诊治指南提倡临床诊断后早期治疗［３３］，大剂量的孕激素或促性腺激素释放激素激动剂治疗“假设子宫内膜异位症”可能导致多年不必要的低雌症状。微生物组学有望成为ＥＭｓ早期诊断的一种非侵入性手段，提高诊断特异性，而基于微生物组学的菌群移植等途径也有望成为ＥＭｓ治疗的新策略。

参考文献略。

来源：现代妇产科进展２０２４年１１月第３３卷第１１期　

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